Résumé des Caractéristiques du Produit

Adapalène.............................................................................................................. 1 mg (0,1 % p/p)

Peroxyde de benzoyle anhydre.............................................................................. 25 mg (2,5 % p/p)

40 mg/g (4,00 % p/p) de propylèneglycol (E1520) et 3 mg/g (0,3 % p/p) de polysorbates.

Ce médicament est indiqué dans le traitement cutané de l’acné vulgaire en présence de comédons, papules et pustules (voir rubrique 5.1).

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 9 ans et plus.

Le gel doit être appliqué sur l’ensemble de la zone affectée par l’acné, une fois par jour, le soir, sur une peau nettoyée et séchée. Le gel doit être appliqué en fine couche, du bout des doigts, en évitant les yeux et les lèvres (voir rubrique 4.4).

En cas d’irritation, recommander au patient d’appliquer un produit hydratant non-comédogène, d’espacer les applications du médicament (par exemple, tous les 2 jours), de suspendre provisoirement le traitement ou de l’arrêter définitivement.

La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la base de l’examen clinique. Les premiers signes d’amélioration clinique apparaissent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement.

La sécurité et l'efficacité de l’adapalène/peroxyde de benzoyle n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 9 ans.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent se laver les mains après l'application du médicament.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas être appliqué sur une peau lésée, abimée (coupures, écorchures), eczémateuse ou brûlée par le soleil.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, les narines ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement à l’eau tiède.

En cas de réaction évoquant une sensibilité à l’un des composants de la formulation, l’utilisation de ce médicament doit être interrompue.

L’exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit être évitée.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées (cheveux ou fibres textiles teintés) en raison du risque de blanchiment et de décoloration.

Ce produit contient 40 mg de propylèneglycol (E1520) par gramme de gel, ce qui équivaut à 4,00 % p/p et peut provoquer une irritation cutanée.

Ce produit contient des polysorbates susceptibles de provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament peut contenir jusqu'à 2,5 mg d'acide benzoïque par g de gel, en tant que produit de dégradation du peroxyde de benzoyle. L'acide benzoïque peut provoquer une irritation locale.

D'après l'expérience acquise avec l'adapalène et le peroxyde de benzoyle, il n’existe aucune interaction connue avec d’autres médicaments susceptibles d'être utilisés par voie cutanée et en même temps que le gel. Cependant, d’autres médicaments contenant des rétinoïdes, du peroxyde de benzoyle, ou d’autres substances actives de mode d’action similaire ne doivent pas être utilisés de manière concomitante. La prudence est de mise en cas d'utilisation de produits cosmétiques ayant des effets astringents, irritants ou desséchants, car ils peuvent produire des effets irritants supplémentaires avec ce médicament.

L’absorption de l’adapalène à travers la peau humaine est faible (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une interaction avec un médicament administré par voie systémique est peu probable.

La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle est faible et la substance active est complètement métabolisée en acide benzoïque, qui est rapidement éliminé. Par conséquent, une interaction potentielle de l’acide benzoïque avec des médicaments administrés par voie systémique est peu probable.

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple, lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à l’augmentation de l’exposition systémique.

L’adapalène/peroxyde de benzoyle est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe aucune donnée ou il existe des données limitées concernant l'utilisation de l’adapalène topique chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal (administration par voie orale) ont révélé une toxicité sur la reproduction à des doses systémiques élevées (voir rubrique 5.3).

L’expérience clinique avec l’adapalène et le peroxyde de benzoyle appliqués localement pendant la grossesse est limitée.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Aucune étude sur le passage dans le lait chez l’animal ou chez l’être humain n’a été menée après application cutanée du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle.

Aucun effet chez le nourrisson allaité n’est attendu car l’exposition systémique de la femme allaitante au médicament est négligeable. ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA peut être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter une exposition cutanée accidentelle du nourrisson, l’application de ce gel sur la poitrine doit être évitée au cours de l’allaitement.

Aucune étude de fertilité humaine n’a été menée avec le gel d’adapalène et de peroxyde de benzoyle.

Cependant, aucun effet de l’adapalène ou du peroxide de benzoyle sur la fertilité n’a été constaté chez le rat au cours des études de reproduction (voir rubrique 5.3).

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA peut entraîner les effets indésirables suivants au niveau du site d’application :

Classe de systèmes d’organes MedDRA	Fréquence	Effet indésirable
Affections oculaires	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)*	Œdème palpébral
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)*	Réaction anaphylactique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)*	Sensation de gorge serrée, dyspnée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Sécheresse cutanée, dermatite irritante de contact, irritation cutanée, sensation de brûlure de la peau, érythème, exfoliation cutanée (desquamation)
	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Prurit, brûlure à type coup de soleil
	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)*	Dermatite de contact allergique, gonflement du visage, douleur de la peau (sensation de picotement), cloques (vésicules cutanées), décoloration de la peau (hyperpigmentation et hypopigmentation), urticaire, brûlure au site d’application**

** La plupart des cas de « brûlure au site d’application » étaient des brûlures superficielles, mais des cas de brûlures au deuxième degré ou de brûlures sévères ont été rapportés.

En cas d’irritation cutanée après l’application de ce médicament, les signes et symptômes d’intolérance locale (érythème, sécheresse cutanée, aspect squameux de la peau, sensation de brûlure et douleur cutanée [picotements douloureux]) sont généralement d’intensité légère ou modérée, avec un pic au cours de la première semaine, suivi d’une diminution spontanée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA doit être appliqué par voie cutanée une fois par jour uniquement.

En cas d’ingestion accidentelle, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

ADAPALENE/PEROXYDE DE BENZOYLE ZENTIVA associe deux substances actives, dont les mécanismes d’action sont différents mais complémentaires :

· Adapalène : l’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable, d’activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l’adapalène avait une action sur la pathologie de l’acné vulgaire : c’est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. S’agissant du mécanisme d’action, l’adapalène se lie aux récepteurs nucléaires spécifiques de l’acide rétinoïde. Les preuves actuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entraînant une diminution de la formation de microcomédons. L’adapalène inhibe les réponses chimiotactiques (ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytes polymorphonucléaires humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe également le métabolisme de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Les études in vitro ont révélé une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que la composante inflammatoire cellulaire dans l’acné est réduite par l’adapalène.

· Peroxyde de benzoyle : le peroxyde de benzoyle a démontré une activité antimicrobienne ; en particulier contre Cutibacterium acnes, qui est anormalement présent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. Le mécanisme d’action du peroxyde de benzoyle a été expliqué par son activité hautement lipophile, permettant sa pénétration à travers l’épiderme dans les membranes cellulaires des bactéries et des kératinocytes du follicule pilo-sébacé. Le peroxyde de benzoyle est reconnu comme un agent antibactérien à large spectre qui est très efficace dans le traitement de l’acné vulgaire. Il a été démontré qu’il exerçait un effet bactéricide en générant des radicaux libres oxydant les protéines et autres composants cellulaires essentiels de la paroi bactérienne. La concentration minimale inhibitrice du peroxyde de benzoyle est bactéricide et a démontré son efficacité sur les souches de C. acnes sensibles et résistantes aux antibiotiques. De plus, le peroxyde de benzoyle a démontré une activité exfoliante et kératolytique.

Efficacité clinique de l’adapalène/peroxyde de benzoyle chez les patients âgés de 12 ans et plus

La sécurité et l’efficacité du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle appliqué une fois par jour pour le traitement de l’acné vulgaire ont été évaluées au cours de deux études cliniques de plan similaire, contrôlées, multicentriques, sur 12 semaines, comparant le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle à ses substances actives individuelles et au gel véhicule chez des patients présentant de l’acné. Au total, 2 185 patients ont été recrutés dans l’Etude 1 et l’Etude 2. La répartition des patients âgés de 12 ans et plus dans ces deux études était d’environ 49 % de sexe masculin et 51 % de sexe féminin (âge moyen : 18,3 ans ; intervalle : 12–50), présentant 20 à 50 lésions inflammatoires et 30 à 100 lésions non inflammatoires à l’inclusion. Les patients ont appliqué le produit sur le visage et les autres surfaces affectées par l’acné le cas échéant, une fois par jour, le soir.

· Le taux de succès, le pourcentage de patients évalués avec un taux de succès « total » ou « presque total » à la Semaine 12, basé sur une « évaluation globale de l’investigateur » (EGI).

· L’évolution et le pourcentage d’évolution de l’inclusion jusqu’à la Semaine 12 dans le : nombre de lésions inflammatoires, le nombre de lésions non inflammatoires et le nombre total de lésions.

Les résultats d’efficacité sont présentés pour chaque étude dans le tableau 1 et les résultats combinés sont présentés dans le tableau 2. Le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle a présenté une efficacité supérieure à ses substances actives individuelles et au gel véhicule dans les deux études. Globalement, l'effet bénéfique net (substance active moins véhicule) obtenu avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle a été supérieur à la somme des bénéfices nets obtenus avec les composants individuels, ce qui indique une potentialisation des effets thérapeutiques de ces substances lorsqu’elles sont utilisées dans une association à dose fixe. Un effet thérapeutique précoce du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle a été systématiquement observé dans l’Etude 1 et l’Etude 2 pour les lésions inflammatoires à la Semaine 1 du traitement. Pour les lésions non inflammatoires (comédons ouverts et fermés), une nette amélioration a été observée entre la première et la quatrième semaine de traitement. Le bénéfice sur les nodules acnéiques n’a pas été établi.

Taux de succès (total ou presque total)	41 (27,5 %)	23 (15,5 %) p = 0,008	23 (15,4 %) p = 0,003	7 (9,9 %) p = 0,002
Etude 1
Etude 1 Semaine 12 (dernière observation reportée) ; ITT	Adapalène + BPO N = 149	Adapalène N = 148	BPO N = 149	Véhicule N = 71
Etude 2
Etude 2 Semaine 12 (dernière observation reportée) ; ITT	Adapalène + BPO N = 415	Adapalène N = 420	BPO N = 415	Véhicule N = 418
Taux de succès (total ou presque total)	125 (30,1 %)	83 (19,8 %) p < 0,001	92 (22,2 %) p = 0,006	47 (11,3 %) p < 0,001
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	16 (62,1 %)	14 (50,0 %) p < 0,001	16 (55,6 %) p = 0,068	10 (34,3 %) p < 0,001
Nombre de lésions non inflammatoires	24 (53,8 %)	22 (49,1 %) p = 0,048	20 (44,1 %) p < 0,001	14 (29,5 %) p < 0,001
Nombre total de lésions	45 (56,3 %)	39 (46,9 %) p = 0,002	38 (48,1 %) p < 0,001	24 (28,0 %) p < 0,001

Etude 1

Semaine 12 (dernière observation reportée) ; ITT

Adapalène + BPO

N = 149

Adapalène

N = 148

BPO

N = 149

Véhicule

N = 71

Taux de succès (total ou presque total)

41 (27,5 %)

23 (15,5 %)

p = 0,008

23 (15,4 %)

p = 0,003

7 (9,9 %)

p = 0,002

Réduction médiane (% de réduction)

Nombre de lésions inflammatoires

17 (62,8 %)

13 (45,7 %)

p < 0,001

13 (43,6 %)

p < 0,001

11 (37,8 %)

p < 0,001

Nombre de lésions non inflammatoires

22 (51,2 %)

17 (33,3 %)

p < 0,001

16 (36,4 %)

p < 0,001

14 (37,5 %)

p < 0,001

Nombre total de lésions

40 (51,0 %)

29 (35,4 %)

p < 0,001

27 (35,6 %)

p < 0,001

26 (31,0 %)

p < 0,001

Etude 2

Semaine 12 (dernière observation reportée) ; ITT

Adapalène + BPO

N = 415

Adapalène

N = 420

BPO

N = 415

Véhicule

N = 418

Taux de succès (total ou presque total)

125 (30,1 %)

83 (19,8 %)

p < 0,001

92 (22,2 %)

p = 0,006

47 (11,3 %)

p < 0,001

Réduction médiane (% de réduction)

Nombre de lésions inflammatoires

16 (62,1 %)

14 (50,0 %)

p < 0,001

16 (55,6 %)

p = 0,068

10 (34,3 %)

p < 0,001

Nombre de lésions non inflammatoires

24 (53,8 %)

22 (49,1 %)

p = 0,048

20 (44,1 %)

p < 0,001

14 (29,5 %)

p < 0,001

Nombre total de lésions

45 (56,3 %)

39 (46,9 %)

p = 0,002

38 (48,1 %)

p < 0,001

24 (28,0 %)

p < 0,001

	Adapalène + BPO N = 564	Adapalène N = 568	BPO N = 564	Véhicule N = 489
Taux de succès (total ou presque total)	166 (29,4 %)	106 (18,7 %)	115 (20,4 %)	54 (11,1 %)
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0 (54,0)	10,0 (35,0)
Nombre de lésions non inflammatoires	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
Nombre total de lésions	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

Efficacité clinique de l’adapalène/peroxyde de benzoyle chez les enfants âgés de 9 à 11 ans

Au cours d'un essai clinique pédiatrique, 285 enfants atteints d'acné vulgaire, âgés de 9 à 11 ans (53 % des sujets étaient âgés de 11 ans, 33 % de 10 ans et 14 % de 9 ans) avec un score de 3 (modéré) sur l'échelle de l’EGI et avec, à l’inclusion, un minimum de 20 lésions (non inflammatoires et/ou inflammatoires) sur le visage (y compris le nez) mais pas plus de 100 au total, ont été traités par le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle une fois par jour pendant 12 semaines.

L'étude conclut que les profils d'efficacité et de sécurité du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle dans le traitement de l'acné du visage dans ce groupe d'âge spécifique concordent avec les résultats d'autres études pivots réalisées chez des sujets atteints d'acné vulgaire âgés de 12 ans et plus, avec une efficacité significative et une tolérance acceptable. Un effet précoce et prolongé du traitement par gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle par rapport au gel véhicule a été systématiquement observé pour toutes les lésions (inflammatoires, non inflammatoires et totalité) à la Semaine 1 et cet effet s’est maintenu jusqu'à la semaine 12.

Etude 3
Semaine 12 Dernière observation reportée ; ITT	Adapalène + BPO N = 142	Véhicule N = 143
Taux de succès (total ou presque total)	67 (47,2 %)	22 (15,4 %)
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	6 (62,5 %)	1 (11,5 %)
Nombre de lésions non inflammatoires	19 (67,6 %)	5 (13,2 %)
Nombre total de lésions	26 (66,9 %)	8 (18,4 %)

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle sont similaires au profil PK du gel d’adapalène 0,1 % seul.

Au cours d’une étude clinique de PK menée sur 30 jours chez des patients acnéiques ayant reçu soit le gel de l’association fixe, soit avec une formulation appariée d'adapalène 0,1 % dans des conditions optimisées (avec application de 2 g de gel par jour), l’adapalène n’était pas quantifiable dans la majorité des échantillons de plasma (limite de quantification de 0,1 ng/mL).

De faibles taux d’adapalène (C_max comprise entre 0,1 et 0,2 ng/mL) ont été mesurés dans deux échantillons de sang prélevés sur les sujets recevant le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle et dans trois échantillons prélevés sur les sujets recevant le gel d’adapalène 0,1 %. L’ASC_0-24h d’adapalène la plus élevée déterminée dans le groupe traité par l’association fixe était de 1,99 ng.h/mL.

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus lors des études cliniques de PK précédentes sur différentes formulations d’adapalène 0,1 %, au cours desquelles l’exposition systémique à l’adapalène était constamment basse.

L’absorption percutanée du peroxyde de benzoyle est faible ; lorsqu’il est appliqué sur la peau, il est entièrement transformé en acide benzoïque, qui est rapidement éliminé.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, phototoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été menées avec l’adapalène par voie orale et cutanée chez le rat et le lapin. Un effet tératogène a été démontré à des doses systémiques élevées (doses orales de 25 mg/kg/jour). A des expositions inférieures (dose cutanée de 6 mg/kg/jour), une modification du nombre de côtes et de vertèbres a été observée.

Des études menées chez l’animal avec le gel d’adapalène/peroxyde de benzoyle ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie en administration cutanée répétée chez le rat, le chien et le cochon nain jusqu’à 13 semaines et ont démontré une irritation locale et un potentiel sensibilisant, attendus pour une association contenant du peroxyde de benzoyle. L’exposition systémique à l’adapalène à la suite d’applications cutanées répétées de l’association fixe chez l’animal est très faible, ce qui concorde avec les données pharmacocinétiques cliniques. Le peroxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé en acide benzoïque dans la peau, et est éliminé dans les urines après absorption, avec une exposition systémique limitée.

La toxicité de l'adapalène sur la reproduction a été testée par voie orale chez le rat pour la fertilité.

Aucun effet indésirable n’a été rapporté sur les performances de reproduction et sur la fertilité, sur la survie de la portée F1, la croissance et le développement jusqu'au sevrage et sur les performances de reproduction ultérieures après un traitement par adapalène par voie orale à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement a été menée chez des rats exposés à des doses orales de peroxyde de benzoyle allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (5 mL/kg) et a révélé que le peroxyde de benzoyle n'induisait ni tératogénicité ni effets sur la fonction reproductrice à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour.

Copolymère d’acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium (1:1), isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan.

Durée de conservation en cours d'utilisation (après la première ouverture) : 6 mois

Tubes en plastique (PEHD/PEBDL) blancs comportant une tête en PEHD blanche, un joint d'étanchéité en aluminium et un bouchon à vis en polypropylène blanc.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.