Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 20/03/2026

NATULAN 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de procarbazine.............................................................................................. 58,3 mg

Quantité correspondante en procarbazine............................................................................ 50,0 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule opaque de couleur ivoire (corps et tête) de taille 2, remplie d’une poudre granuleuse fine blanche à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Lymphome de Hodgkin.

· Lymphomes non hodgkiniens, formes ganglionnaires et viscérales.

· Tumeurs cérébrales.

· Cancer du poumon à petites cellules.

NATULAN est utilisé principalement en association à d’autres antinéoplasiques.

Chez l’enfant

NATULAN est indiqué dans le traitement du Lymphome de Hodgkin chez les enfants âgés de 2-18 ans, lorsqu’il est associé à d’autres médicaments antinéoplasiques dans un protocole approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monochimiothérapie, la posologie est progressive : 50 mg le premier jour, puis augmentation de 50 mg/jour pour atteindre une dose quotidienne de 150 à 200 mg/m²/jour.

Dans l'utilisation courante en association, la dose est de 100 à 150 mg/m²/jour pendant 5 à 14 jours.

Population pédiatrique

La dose par m² utilisée dans la plupart des essais publiés était globalement similaire à la dose utilisée chez l’adulte (100 mg/m² jusqu’à 14 jours).

La dose doit être ajustée en fonction :

· du protocole de chimiothérapie utilisé,

· de l’état fonctionnel de la moelle osseuse,

· des précédents cycles de chimio-radiothérapie,

· de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.

Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine doivent être déterminées uniquement par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques majeurs chez les enfants.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la procarbazine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· antécédents d'hypersensibilité à la procarbazine ;

· grossesse ;

· allaitement ;

· leucopénie ou thrombocytopénie sévères ;

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les recommandations de manipulation et d'utilisation des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies.

Avant de commencer le traitement, il convient de prévenir le patient du risque de stérilité par azoospermie parfois permanente lié au nombre de cycles de polychimiothérapie.

Avant tout traitement, il est souhaitable de proposer une évaluation de la fertilité ainsi qu'un recueil de sperme et cryoconservation.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Par conséquent, NATULAN ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues des risques de malformations des nouveau-nés afin d'éviter toute grossesse lors de la prise de NATULAN (voir rubrique 4.6).

Allaitement : en l'absence de données sur le passage de la procarbazine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets mutagène et carcinogène. Des cas de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez des patients traités par la procarbazine en association avec d'autres chimiothérapies.

Avant toute administration de procarbazine, il est indispensable de vérifier la numération de la formule sanguine ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique. Une surveillance hématologique est nécessaire 2 fois par semaine.

La dose quotidienne recommandée de NATULAN (100 mg/m²) doit être réduite d’un tiers ou de moitié, selon la gravité de la dépression médullaire avec leucocytopénie et/ou thrombocytopénie. Des réductions de dose similaires doivent être appliquées en cas de nausées et vomissements.

Si des réductions de dose de NATULAN sont nécessaires, des ajustements posologiques pour les autres composants du traitement combiné doivent également être envisagés car la plupart des cytostatiques concernés provoquent des effets indésirables similaires sur la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal. Des contrôles réguliers (tous les 2 à 3 jours) des valeurs hématologiques peuvent être nécessaires afin de prévenir une leucopénie ou une thrombopénie sévère et l’infection et les saignements qui en résultent.

Le traitement doit être interrompu si le nombre des leucocytes est inférieur à 1000/mm³ ou les plaquettes inférieures à 50 000/mm³.

Le traitement ne sera repris à doses prudentes qu'après amélioration des cytopénies.

Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, le traitement par la procarbazine devra être initié à l'hôpital. Les fonctions rénale et hépatique doivent être contrôlées au minimum une fois par semaine.

En cas de survenue de troubles neurologiques, arrêter le traitement.

L’effet immunosuppresseur de la procarbazine peut augmenter le risque d’infections causées par des micro-organismes pathogènes ou opportunistes, peut réduire la réponse aux vaccins et il existe une possibilité d’infection généralisée avec des vaccins vivants. L’utilisation de vaccins vivants doit généralement être évitée.

Ce médicament est déconseillé avec la prise d'alcool, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

Des tumeurs malignes secondaires telles que la leucémie myéloïde aiguë et le cancer du poumon sont survenues chez des patients atteints de la maladie de Hodgkin recevant de la procarbazine en association avec une autre chimiothérapie et/ou radiothérapie.

L’arrêt du traitement par la procarbazine doit être envisagé si les situations suivantes se produisent :

· Leucopénie, thrombocytopénie

· Symptômes du système nerveux central tels que paresthésie, neuropathie ou état de confusion

· Réactions d’hypersensibilité

· Diarrhée sévère

· Stomatite

· Vomissements sévères.

Une toxicité accrue a été rapportée chez les enfants, y compris des tremblements, un coma et des convulsions. La dose doit être déterminée individuellement et une surveillance clinique étroite est essentielle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytostatiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques à la procarbazine

Associations déconseillées

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Aliments

Manger du fromage pendant un traitement avec des inhibiteurs de la monoamino-oxydase peut, dans de rares cas, provoquer une augmentation de la pression artérielle.

Bien que cela n’ait jamais été signalé lors de l’utilisation de NATULAN, pour des raisons de sécurité, il convient de conseiller au patient de ne pas manger d’aliments à haute teneur en tyramine tels que le fromage, le yaourt ou les bananes pendant la période de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres dépresseurs du système nerveux central ((du fait des propriétés de la procarbazine comme faible inhibiteur de la mono-amine oxydase : la plupart des antihistaminiques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, dérivés morphiniques, neuroleptiques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines).

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

Associations à prendre en compte

+ Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)

Risque d'augmentation de l'action pressive.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone. L’utilisation de la procarbazine avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques est associée à un risque accru de réactions d’hypersensibilité, éventuellement par le biais d’un intermédiaire réactif généré par l’induction de la sous-famille des isoenzymes CYP3A du cytochrome P450. Chez les patients atteints de tumeurs cérébrales qui sont traités par la procarbazine, des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques pourraient être plus appropriés.

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

NATULAN est formellement contre-indiqué en cas de grossesse en raison du passage transplacentaire de la procarbazine à des concentrations suffisantes pour induire une fœtotoxicité, avec des risques de malformation, en particulier lors du premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

NATULAN est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

Fertilité

NATULAN peut altérer la fertilité.

Avant de commencer le traitement par la procarbazine, les patients doivent être informés du risque de stérilité. Une azoospermie permanente et une stérilité ont été rapportées.

Contraception

Pendant le traitement, tant chez les hommes (voir également la rubrique 4.4) que chez les femmes, des mesures contraceptives doivent être prises durant le traitement et pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 mois pour les hommes et 6 mois pour les femmes après la fin du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La procarbazine a une influence mineure sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis de la possibilité de vertiges et de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus courants de la procarbazine sont l'alopécie, les troubles gastro-intestinaux tels que l'anorexie, les nausées et les vomissements, ainsi que la dépression médullaire.

En raison de leurs effets sur les différents types de globules blancs, de nombreux agents antinéoplasiques, dont la procarbazine, entraînent une suppression profonde de l'immunité normale, et les patients peuvent présenter un risque considérablement accru d'infection grave et disséminée.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous, sur la base de l'expérience acquise lors des essais cliniques et des données de sécurité issues de la surveillance post-commercialisation.

Dans le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont répertoriés sous des rubriques de fréquence utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection
Infections et infestations	Fréquence indéterminée	Zona
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées	Fréquence indéterminée	Cancer primitif secondaire, dont cancer du poumon, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Leucopénie, thrombocytopénie, anémie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très rare	Dépression médullaire, pancytopénie, éosinophilie, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réactions d'hypersensibilité dont choc anaphylactique et angioœdème 15 à 18 %) : ont été rapportées des manifestations cutanées à type de rash urticarien, maculo-papuleux, accompagnées de prurit et parfois d'arthralgies survenant peu après le début ou la reprise d'un traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Nécrose épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, choc anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Anorexie
Affections psychiatriques	Fréquence indéterminée	Hallucination, dépression, confusion, psychose
Affections du système nerveux	Fréquence indéterminée	Convulsion, neuropathie périphérique, paresthésie, céphalée
Affections oculaires	Fréquence indéterminée	Atteintes visuelles (y compris vision floue et déficience visuelle)
Affections vasculaires	Fréquent	Hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiatisnales	Fréquence indéterminée	Pneumopathies interstitielles, dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées, vomissements,
Affections gastro-intestinales	Fréquence indéterminée	Stomatite, constipation, diarrhées, douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	Hépatotoxicité, hépatite, jaunisse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée	Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée toxique, éruption généralisée, rash, urticaire, prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée	Ostéonécrose, myalgie, douleurs lombaires, arthralgie, douleur dans la mâchoire, douleur osseuse
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale, lésion rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquence indéterminée	Azoospermie définitive

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires tels que : vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, tachycardie, tremblements, hallucinations, dépression et convulsions.

Le traitement par NATULAN sera impérativement arrêté Un traitement réduisant l’absorption (comme l’administration de charbon actif) et un traitement symptomatique de support sont préconisés. A la suite d’un surdosage, une numération de la formule sanguine ainsi qu'un contrôle des fonctions hépatiques devront être réalisés au moment de la prise en charge et jusqu'à 2 semaines après le rétablissement du patient. Une prophylaxie contre les infections est conseillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anticancéreux immunosuppresseur, code ATC : L01XB01

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

La procarbazine a un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase.

Population pédiatrique

La procarbazine en association avec d’autres agents antitumoraux a été étudiée dans des études non contrôlées chez des enfants atteints de tumeurs cérébrales. Des réponses partielles favorables, des réponses complètes et des taux de survie ont été rapportés. Les données pédiatriques issues d’études cliniques contrôlées et randomisées sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La procarbazine administrée par voie orale est entièrement absorbée au niveau du tube digestif.

Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 7 minutes, le produit étant rapidement métabolisé par les enzymes érythrocytaires et hépatiques.

Sa distribution est générale et inclut le LCR où sa concentration est en équilibre avec celle du plasma.

Le métabolisme fait appel à une série de quatre réactions (oxydation, isomérisation, hydrolyse puis oxydation) aboutissant à un dérivé inactif : l'acide N-isopropyl-téréphtalamique.

L'élimination se fait par voie urinaire essentiellement sous forme inactive : 55 % de la dose à la 6^ème heure et 70 % à la 24^ème heure, et seulement 5 % sous forme inchangée. 10 à 20 % sont éliminés par les poumons.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon en verre brun : À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.