RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/09/2017
FLUOROURACILE EBEWE 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluorouracile ........................................................................................................................ 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer.
Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.
Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile, avec suremballage Onko-Safe.
Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile, avec suremballage Onko-Safe.
Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile, avec suremballage Onko-Safe.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· adénocarcinomes digestifs évolués,
· cancers colorectaux après résection en situation adjuvante,
· adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes,
· adénocarcinomes ovariens,
· carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
· en monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ
· en association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement :
o le Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire,
o il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
Pour les modalités la dilution (voir la rubrique 6.6).
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6).
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihyropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
· femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6,
· malades en mauvais état nutritionnel,
· hypoplasie médullaire,
· infection potentiellement sévère,
· en association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux.
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragies quelle qu’en soit la localisation.
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l’arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD. Les patients présentant une activité faible ou une absence d’activité de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation en fluorouracile, sont exposés à des risques accrus d’effets indésirables sévères, engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par le fluorouracile. Bien qu’un déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes du locus du gène DPYD, pouvant être responsables de l’absence complète ou quasi complète d’activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par test en laboratoire), sont exposés à un risque maximal de toxicité engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale, et ne doivent pas être traités par FLURORURACILE EBEWE (voir rubrique 4.3). Aucune posologie ne s’est avérée sans danger chez les patients présentant une absence complète d’activité de la DPD.
Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux présentant une mutation hétérozygote du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de FLURORURACILE EBEWE sont considérés comme supérieurs aux risques (en prenant en compte l’intérêt d’un autre schéma thérapeutique, non basé sur les fluoropyrimidines), doivent être traités avec d’extrêmes précautions, en effectuant des contrôles fréquents et en ajustant la posologie en fonction de la toxicité. Il n’y a pas de donnée suffisante pour recommander une posologie spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD tel que mesuré par un test spécifique.
Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de trombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du fluorouracile.
Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.
· Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées
· Antivitamines K
Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.
· Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la 5-FU doit être évitée.
· Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
· Médicaments qui peuvent affecter l’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Une interaction cliniquement significative entre l’antiviral Sorivudine et les prodrogues du fluorouracile a été constatée, résultant de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase, enzyme responsable du catabolisme du fluorouracile et de ses prodrogues, par Sorivudine ou analogues chimiquement apparentés. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile en association avec des médicaments pouvant affecter l'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase.
Associations à prendre en compte
· Interféron alpha
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.
· Agents déprimant la mœlle osseuse, radiothérapie
Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.
· Folinate de calcium
Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.
· Vaccins (viral inactivé ou vira vivant, bactérien atténué...)
Le fluorouracile ayant une activité dépressive sur le système immunitaire, la vaccination induira des concentrations d'anticorps réduites. La restauration des défenses immunitaires peut nécessiter entre 3 mois et un an après la fin du traitement immunodépresseur.
· Métronidazole, ornidazole
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement (voir rubrique 4.3.).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par le fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
Fertilité
Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Infections et infestations
Infections, sepsis
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Affections gastro-intestinale
Stomatite, œsophagite, mucite, diarrhée (voir rubrique 4.4), anorexie, nausée, vomissements, exceptionnellement : hémorragies digestives.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie, dermatite, éruption de prédominance palmo-plantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation, anomalies des ongles, trouble de la pigmentation, peau sèche.
Affections cardiaques
Quelques cas d’angine de poitrine, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le deuxième ou troisième jour, tachycardie, arythmie.
Affections vasculaires
Thrombophlébite, bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis, dyspnée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Myélosuppression, neutropénie, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie et plus rarement anémie.
Affections du système neuveux
Ataxie cérébelleuse, céphalées, vertiges, leucoencéphalopathie, aphasie, neuropathie périphérique.
Affcetions oculaires
Hypersécrétion lacrymale, conjonctivite, dacryosténose, troubles visuels, diplopie, baisse d’acuité visuelle.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue, asthénie
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L : Antinéoplasique et immunomodulateurs), code ATC : L01BC02.
Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide : d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire : d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites :
· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire,
· d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures,
· enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Cela tient à la fois à :
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables,
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α fluoro- α -alanine....).
Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-FU est catabolisé en métabolites inactifs (dihydro-5-fluorouracile, acide 5-fluorouréidopropionique, α- fluoro-β-alanine) par l'intermédiaire de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité du 5-FU (voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Il est déconseillé de mélanger le 5-fluorouracile avec d’autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture: 2 ans.
Après dilution: La stabilité physicochimique du produit dilué dans du NaCl à 0,9 % et du glucose à 5 % à des concentrations de 0,35 mg/ml et 15mg/ml a été démontrée pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant dilution: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre ambré type I) fermé par un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (aluminium) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialiées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
S'assurer de la compatibilité du 5-fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
Dilutions :
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
o chlorure de sodium à 0.9 %,
o glucose à 5 %,
o glucose à 10 %,
o glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
o soluté de Ringer,
o soluté de Hartmann,
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGC/DH/ 98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Le flacon de Fluorouracile est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safe).
Exempt de substances cytotoxiques sur la surface extérieure, Onko-Safe permet de réduire les risques de casse, fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49, avenue Georges Pompidou
92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 576 145 9 1: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 576 146 5 2: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 576 147 1 3: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 576 148 8 1: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 576 149 4 2: 20 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 34009 576 150 2 4: 20 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
· 34009 576 151 9 2: 50 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 34009 576 152 5 3: 50 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
· 34009 576 153 1 4: 100 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 1.
· 34009 576 154 8 2: 100 ml en flacon (verre) avec suremballage Onko-Safe. Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.