Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.................................................................................... 20,00 mg

Equivalent à irinotecan...................................................................................................... 17,33 mg

Solution jaune pâle, claire, pratiquement exempte de particules. pH compris entre 3,0 à 3,8 et osmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.

· En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

IRINOTECAN ACCORD en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN ACCORD en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN ACCORD en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d'irinotécan administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1):

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotecan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec la capécitabine, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4], thrombopénie et leucopénie [grade 4]),

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les recommandations de modification de doses en association avec la combinaison irinotécan/5FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, l'irinotécan est contre-indiqué. (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l''irinotécan en association.

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

L’irinotécan est cytotoxique pour des informations sur la dilution, les précautions particulières d’élimination et de manipulation, voir rubrique 6.6.

L’irinotécan ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

· Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 ;

· dans les rares cas où il est probable que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti diarrhéique immédiat et suffisamment prolongé avec une prise abondante de liquide dès le début de la diarrhée tardive). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment de l'intercure. En monothérapie, le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan a été administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré l'irinotécan de l’apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Dans les études cliniques, la fréquence des neutropénies de grade NCI/CTC 3 et 4 a été significativement plus élevée chez les patients ayant reçu une précédente irradiation abdominale / pelvienne que chez ceux n’en n’ayant pas reçu. Les patients avec des taux de bilirubine sérique totale de 1,0 mg / dL ou plus ont également présenté de manière significative une plus grande probabilité d’expérimenter au premier cycle de traitement une neutropénie de grade 3 ou 4 que ceux dont les taux de bilirubine étaient inférieurs à 1,0 mg / dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes pouvant être observés pendant ou peu de temps après la perfusion d'irinotécan, seraient probablement liés à l'activité anticholinestérasique du composé parent d’irinotécan et devraient survenir plus fréquemment avec des doses plus élevées d'irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu sévère a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

L’irinotécan n’étant pas connu comme agent vésicant, il faudra être prudent afin d’éviter une extravasation et surveiller les signes d’inflammation au site d’injection. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site d’injection et d’appliquer de la glace.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Une augmentation de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine a été observée. Il y a eu des cas d'insuffisance rénale aiguë. Ces événements ont généralement été attribués à des complications d'infection ou à une déshydratation liée aux nausées, vomissements, diarrhées. De rares cas d'insuffisance rénale due à un syndrome de lyse tumorale ont également été signalés.

Les patients qui ont déjà reçu une irradiation pelvienne / abdominale sont à risque accru de myélosuppression après l'administration d'irinotecan. Les médecins doivent faire preuve de prudence chez les patients ayant reçu une irradiation préalable étendue (par exemple > 25% de la moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant le début du traitement avec l'irinotecan). Une adaptation posologique peut être nécessaire chez cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l'irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d'autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d'exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’irinotecan a rarement été associé à des événements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunocompromis par des médicaments de chimiothérapie, y compris le chlorhydrate d’irinotécan, peut provoquer des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du chlorhydrate d’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (maladie héréditaire rare). De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes (voir rubrique 4.6).

L’irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis). Le métabolisme de l’irinotécan peut en être altéré (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, il est donc considéré comme essentiellement « sans sodium».

L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase de IRINOTECAN ACCORD, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate d'atazanavir: l'administration concomitante de sulfate d'atazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, est susceptible d'augmenter l'exposition systémique au SN-38, métabolite actif de l'irinotécan. Il est recommandé d'en tenir compte en cas d'administration concomitante de ces médicaments.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile): risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyelite).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Ciclosporine, Tacrolimus: Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif. L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice-versa, n'a pas été mis en évidence.

Les résultats d'un essai spécifique d’interactions médicamenteuses n’ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif SN-38. Toutefois, cela n’exclut une possible augmentation des toxicités en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors qu'ils reçoivent de l’IRINOTECAN ACCORD, et ce jusqu'à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l’IRINOTECAN ACCORD chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l’IRINOTECAN ACCORD dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN ACCORD (voir rubrique 4.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Les données sur les effets indésirables proviennent principalement d'études cliniques menées dans le cancer colorectal métastatique; les fréquences sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents de l'irinotécan sont une diarrhée retardée (survenant plus de 24 heures après l'administration) (≥ 1/10) et des troubles sanguins, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative; le temps médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en combinaison.

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé très fréquemment. Les principaux symptômes étaient une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que des douleurs abdominales, une transpiration, un myosis et une hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 premières heures après l’administration d'irinotecan. Ces symptômes disparaissent après l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie. Fréquence estimée: Très Fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100, < 1/10); Peu Fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Très Rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance cardiocirculatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et / ou des vomissements, ou une septicémie.

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

Les nausées et les vomissements étaient sévères chez environ 10% des patients traités avec des antibiotiques.

Une neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm³ dont 7,6% d’une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles. Des épisodes infectieux survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50000/mm³, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22^ème jour.

Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités en monothérapie.

L’asthénie était sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairement établi. Une fièvre concomitante en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, est survenue chez 12% des patients traités par monothérapie.

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3 % des patients.

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Très fréquents, tous grades: thrombose / embolie; Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

L’hypertension de grade 3 était le principal risque important observé avec l'ajout de bevacizumab à l’association irinotécan/5-FU/AF en bolus. En outre, une légère augmentation des effets indésirables de grade 3/4 induits par la chimiothérapie : diarrhée et leucopénie, avec ce régime par rapport aux patients recevant l’association irinotécan/5-FU/AF seul en bolus. Se référer au Résumé des caractéristiques du Produit du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament en association.

L’irinotecan a été étudiée en association avec le 5-FU et AF dans le cancer colorectal métastatique. Durant les études cliniques, ont été très fréquemment observés des effets indésirables de grade 3 ou 4 dans le système sanguin et le système lymphatique, possiblement ou probablement relié, des troubles gastro-intestinaux, et de la peau et du tissu sous-cutané.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Les nausées et les vomissements sévères ont été observés avec une incidence plus faible (2,1% et 2,8% des patients respectivement).

Une constipation liée à l’irinotecan et au lopéramide a été observée chez 3,4 % des patients.

Une neutropénie chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7% d’une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d’une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n’a été observée (< 50 000 mm³).

Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 1,4 % des patients traités en association.

L’asthénie était sévère chez 6,2% des patients traités en association. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairement établi.

Une fièvre concomitante en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, est survenue chez 6,2% des patients traités par monothérapie.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le chlorhydrate d'irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

L’irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L’irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l’irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine (MDR) et l’irinotécan exerce des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

En plus de son activité antitumorale, le principal effet pharmacologique de l’irinotécan est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

En association dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d’administration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration d'irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité du chlorhydrate d'irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

	Résultats globaux (n=198)		Schéma hebdomadaire (n=50)		Schéma toutes les 2 semaines (n=148)
	Irinotecan +5FU/AF	5FU/AF	Irinotecan +5FU/AF	5FU/AF	Irinotecan +5FU/AF	5FU/AF
Taux de réponse (%)	40.8 *	23.1 *	51.2 *	28.6 *	37.5 *	21.6 *
p value	p<0.001		p=0.045		p=0.005
Temps moyen jusqu'à progression (mois)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
p	p<0.001		NS		p=0.001
Durée moyenne des réponses (mois)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p	NS		p=0.043		NS
Durée moyenne des réponses et des stabilisations (mois)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p	p<0.001		NS		p=0.003
Temps moyen jusqu'à échec du traitement (mois)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p	p=0.0014		NS		p<0.001
Survie globale médiane (mois)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p	p=0.028		NS		p=0.041

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et de 25,6% chez les patients traités par 5-FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5-FU/AF seul.

De plus, le temps moyen de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5-FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan/5-FU/AF en traitement de première ligne d’un cancer du côlon ou du rectum métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association irinotécan/5-FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous-populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab.

Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.

AVF2107g
	Groupe 1 Irinotecan/5FU/FA placebo	Groupe 2 Irinotecan/5FU/FA bevacizumab^a
Nombre de patients	411	402
Survie globale
Temps moyen (mois)	15.6	20.3
Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)	14.29 – 16.99	18.46 – 24.18
Risque relatif ^b		0.660
p		0.00004
Survie sans progression
Temps moyen (mois)	6.2	10.6
Risque relatif		0.54
p		<0.0001
Taux de réponse global
Taux (%)	34.8	44.8
IC 95%	30.2 – 39.6	39.9 – 49.8
p		0.0036
Durée de réponse
Temps moyen (mois)	7.1	10.4
25e–75e percentile (mois)	4.7 – 11.8	6.7 – 15.0

EMR 62 202 013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotecan plus une perfusion de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie sans Cetuximab (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

	Population Totale		Population avec gène KRAS de type sauvage
Variable/statistique	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (IC 95%)	46.9 (42.9, 51.0)	38.7 (34.8, 42.8)	59.3 (51.6, 66.7)	43.2 (35.8, 50.9)
p	0.0038		0.0025
PFS
Risque relatif (IC 95%)	0.85 (0.726, 0.998)		0.68 (0.501, 0.934)
p	0.0479		0.0167

IC = intervalle de confiance ; FOLFIRI = irinotécan + 5-FU/AF en perfusion ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie moyenne sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5-FU à l'entrée dans l'essai.

Dans les essais de phase II réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps moyen jusqu’à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps moyen jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d’un traitement cytotoxique à base d’irinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202 007: cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont présentées dans le tableau suivant :

Etude	N		ORR		DCR		PFS (mois)		OS (mois)
			n (%)	IC 95%	n (%)	IC 95%	Mediane	IC 95%	Mediane	IC 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 202-007		218	50 (22.9)	17.5, 29.1	121 (55.5)	48.6, 62.2	4.1	2.8, 4.3	8.6	7.6, 9.6
IMCL CP02-9923		138	21 (15.2)	9.7, 22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6, 4.1	8.4	7.2, 10.3
Cetuximab
EMR 62 202-007		111	12 (10.8)	5.7, 18.1	36 (32.4)	23.9, 42.0	1.5	1.4, 2.0	6.9	5.6, 9.1

IC = intervalle de confiance ; DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines) ; ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle) ; OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotécan (par ex. la diarrhée et la neutropénie) est en rapport avec l'exposition (AUC, Aire sous la courbe) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des leucocytes et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l’irinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m²). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/mL et 451 ng.h/mL. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le ¹⁴C ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

· L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) (voir rubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien.

L'irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l'homme. Chez le rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n'a pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsqu’elle est conservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5°C, ou bien à une température de 25°C lorsqu’elle est conservée à l’abri de la lumière.

Lorsque la solution reconstituée n’est pas conservée à l’abri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusqu’à 3 jours.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de 2 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîtes de 1 flacon.

Flacon de 5 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et une capsule rouge (type flip off). Boîtes de 1 flacon.

Flacon de 15 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîtes de 1 flacon

Flacon de 25 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîtes de 1 flacon

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution d'irinotécan doit être préparée de façon aseptique (voir rubrique 6.4).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'irinotécan en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution glucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement cytotoxiques.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Effets indésirables rapportés avec l’irinotécan en monothérapie (350 mg/m² toutes les 3 semaines)
MedDRA - Système Classe Organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection
Infections et infestations	Fréquence indéterminée	Colite pseudomembraneuse, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie, anémie
	Fréquent	Thrombocytopénie, neutropénie fébrile
	Fréquence indéterminée	Thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettaires
Troubles du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réaction d’hypersensibilité, reaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de l’appetit
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquence indéterminée	Deshydratation (due à des diarrhées et vomissements), hypovolémie, hypomagnesémie, syndrôme de lyse tumorale, hypokaliémie, hyponatrémie
Troubles psychiatriques	Fréquence indéterminée	Confusion
Troubles du système nerveux	Très fréquent	Syndrome cholinergique
Troubles du système nerveux	Fréquence indéterminée	Troubles de la parole transitoires, paresthésie, maux de tête, syncope
Troubles cardiaques	Fréquence indéterminée	Hypertension (pendant ou après l’administration), insuffisance cardiocirculatoire*, troubles cardiovasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique), bradycardie
Troubles vasculaires	Fréquence indéterminée	Hypotension, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie de l'extrémité inférieure, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose, mort subite), troubles vasculaires périphériques
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires, dyspnée, hoquet
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale
	Fréquent	Constipation
	Fréquence indéterminée	Occlusion intestinale, iléus, mégacôlon, hémorragie gastro-intestinale, colite y compris typhlite, colite ischémique et hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, élévation symptomatique ou asymptomatique des enzymes pancréatiques, perforation intestinale, GI monilia
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Augmentation de la créatinine sanguine, augmentation des transaminases sériques (i.e., AST and ALT) , augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	, Augmentation des GGTP, stéatose hépatique, stéatohépatite.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Très fréquent	Alopécie (réversible)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Fréquence indéterminée	Réactions cutanées, rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquence indéterminée	Contractions musculaires, crampes
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Fonction rénale altérée, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, infection des voies urinaires
Troubles du système reproducteur et mammaire	Fréquence indéterminée	Douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Inflammation des muqueuses, pyrexie, asthénie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquence indéterminée	Réactions au site d'injection, douleur, démarche anormale, extravasation

Effets indésirables rapportés avec l’irinotécan en association (180 mg/m² toutes les 2 semaines)
MedDRA - Système Classe Organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombocytopénie, neutropénie, anémie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de l’appetit
Troubles du système nerveux	Très fréquent	Syndrome cholinergique
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée, vomissement, nausée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Abdominal pain, constipation
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Augmentation des transaminases (SGPT et SGOT), augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Très fréquent	Alopécie (réversible)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Inflammation des muqueuses, asthénie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Pyrexie