Résumé des Caractéristiques du Produit

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, rond, biconvexe, portant les mentions « AE 50 » sur une face et une barre de sécabilité sur l'autre. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

L’azathioprine est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

L’azathioprine est indiqué dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou stéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes :

· polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques,

· maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique),

· anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds,

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaque pouvant atteindre 5mg/kg de poids corporel/jour maximum, administrée par voie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varier entre 1 et 4 mg/kg de poids corporel/jour et elle peut être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique. Il existe des preuves indiquant que le traitement peut être poursuivi indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet.

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de poids corporel/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique. Pour le traitement de l'hépatite auto-immune, la dose est d'habitude comprise entre 1,0 et 1,5mg/kg de poids corporel/jour. Quand un résultat thérapeutique est évident, il faut envisager de baisser la dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec le maintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans un délai allant de trois mois à quatre mois, il faut envisager d'interrompre l'administration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varier entre 1 mg/kg de poids corporel/jour et 3mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient, ainsi que de la tolérance hématologique.

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques (insuffisance bénigne à modérée), les doses administrées doivent se situer dans la fourchette inférieure des limites normales. L'azathioprine est contre-indiquée dans les insuffisances hépatiques et rénales sévères (voir rubrique 4.3).

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fournies s'appliquent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance de l'azathioprine par les personnes âgées.

Il est conseillé de surveiller les fonctions rénales et hépatiques et d’envisager une réduction de dose s’il y a un impact fonctionnel (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures prévues pour les adultes et les enfants (pour les contrôles hématologiques, voir rubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'allopurinol, d'oxipurinol ou de thiopurinol avec l'azathioprine, la posologie de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'apparition de l'effet thérapeutique peut demander plusieurs semaines ou mois.

Le médicament peut être administré au long cours, sauf si le patient ne le tolère pas.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares de petite ou inexistante activité de la thiopurine S méthyltransferase (TPMT) sont à un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des doses conventionnelles d’azathioprine, et nécessitent généralement une réduction significative de la dose. La dose initiale optimale pour les patients homozygotes ayant un déficit en TPMT n'a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La plupart des patients présentant un déficit en TPMT hétérozygote tolèrent la dose recommandée en azathioprine, mais certains d'entre eux peuvent nécessiter une réduction de dose. Les tests de génotype et de phénotype en TPMT sont disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Dans certaines maladies, la polyarthrite rhumatoïde ou certains troubles hématologiques par exemple, le traitement peut être arrêté sans problème au bout d'un certain temps.

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, sous surveillance étroite.

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau (200 ml minimum). Les comprimés d’Azathioprine Mylan doivent être pris au moment des repas.

La division du comprimé doit être évitée sauf en cas d’arrêt progressif. Si nécessaire, pour des posologies à long terme, le dosage à 25 mg doit être utilisé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine, particulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de la variole.

· Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.6).

La vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée car ils peuvent provoquer une infection chez
les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.5).

L'administration de ribavirine en association avec l'azathioprine n'est pas recommandée. La ribavirine
peut réduire l'effet et peut augmenter la toxicité de l'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Le traitement doit être initié par un médecin ayant une connaissance particulière des maladies immunitaires et leur traitement.

L'usage des comprimés d'azathioprine implique des risques éventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possible de suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecter l'apparition de tout effet toxique.

Une attention particulière doit être mise en place pour surveiller la réponse hématologique et réduire la dose d’entretien au minimum requis pour une réponse clinique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine et la formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent être déterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plus fréquents :

· en cas d'insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la moelle osseuse (voir aussi la rubrique 4.2),

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numération sanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Aux premiers signes d'une diminution anormale de la numération sanguine, le traitement doit être immédiatement arrêté car les leucocytes et les plaquettes peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement S-phosphatase alcaline, S-transaminase et S-bilirubine doivent être surveillés ; une augmentation de ces paramètres peut nécessiter une réduction de dose ou l'arrêt temporaire.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, une infection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasie médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est arrêtée assez tôt.

L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente est recommandée chez les patients atteints de troubles hépatiques pré-existants, ou chez les patients recevant de façon concomitante d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques.
Les patients doivent être invités à interrompre immédiatement l'azathioprine s’ils développent un ictère.

· Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire quand l'azathioprine est administrée concomitamment avec :

o des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine, l'olsalazine ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5),

o des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine (voir rubrique 4.5),

o des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressives (voir rubrique 4.5).

· Un fort pourcentage de patients (10%) ont un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façon incomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxique plus élevé. Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont l’olsalazine, la mesalazine ou la sulphasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT. Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase.

Il y a eu des rapports d'un lien possible entre la diminution de l’activité de la TPMT et les leucémies et myélodysplasies secondaires chez les patients recevant la 6-mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques (voir rubrique 4.8). Certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT, bien que ces tests n'aient pas été indiqués pour identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc encore nécessaire.
Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine lorsque cet agent est combiné avec d'autres
médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire est la myélosuppression (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l'administration d’azathioprine chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique. Il faudrait envisager de réduire la dose chez ces
patients et surveiller étroitement la réponse hématologique (voir rubrique 4.2).

Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients est anormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez ces patients.

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut devenir grave en cas d'administration concomitante avec des immunosuppresseurs. Il faut être prudent, en particulier en ce qui concerne les points suivants :

· Avant le traitement, le médecin doit se familiariser avec l'historique VZV du patient. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour les questions concernant l’avant exposition au virus.

· Les patients qui n'ont jamais été exposés au virus doivent éviter tout contact avec
individus atteints de varicelle ou de zona.

· Si le patient est exposé au VZV, une attention particulière doit être mise en place afin d’éviter que le patient ne développe la varicelle ou le zona, et l'immunisation passive avec varicelle-zona
immunoglobuline (VZIG) doit être envisagée.

· Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris un
traitement antiviral et symptomatique.

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les femmes et les hommes traités avec
l'azathioprine. Cependant, il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans le développement des anomalies.

Les anomalies chromosomiques qui disparaissent au fil du temps ont été observées dans les lymphocytes chez les enfants de patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, pas de signes d’anomalies physiques n’ont été observés.

L’azathioprine et la lumière UV ont un effet clastogène synergique chez les patients
traités par l'azathioprine pour diverses maladies.

· Quand un traitement concomitant avec l'allopurinol, l'oxipurinol ou le thiopurinol est instauré, la dose de l'azathioprine doit être réduite et ramenée à 1 quart de la dose initiale (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Des précautions particulières doivent être prises lorsque l'azathioprine est co-administrée avec des médicaments à action neuromusculaire comme la tubocurarine ou la succinylcholine (voir rubrique 4.5). Elle peut également potentialiser le bloc neuromusculaire induit par les substances dépolarisantes telles que la succinylcholine (voir rubrique 4.5). Les patients doivent avoir pour consigne d'informer leur anesthésiste de leur traitement par l'azathioprine avant toute intervention chirurgicale.

· La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine, présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau (mélanome ou autres), sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l’utérus in situ. Le risque accru semble être lié au degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l’immunosuppression peut entraîner
une régression partielle de la maladie lymphoproliférative.

Un traitement avec plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence, car cela peut conduire à des troubles lymphoprolifératifs, certains avec décès signalés. Une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risque de virus d'Epstein-Barr (EBV) associés à des troubles lymphoprolifératifs.

Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patients recevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zones de peau exposée au soleil. Il convient d'avertir les patients d'éviter de s'exposer inutilement au soleil ou aux rayons UV, de porter des vêtements protecteurs et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé et de faire examiner régulièrement leur peau (voir aussi la rubrique 4.8).

· Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients souffrant d'une infection aiguë non traitée (voir également la rubrique 4.3).

L'azathioprine ne doit être administrée à des patients prenant simultanément un traitement cytotoxique que sous surveillance médicale. Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs auront un risque accru de sur-immunosuppression, et la dose chez ces patients devraient donc être la plus basse dose efficace.

Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est connu comme un trouble potentiellement mortel pouvant se développer chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, en particulier de la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), dont la susceptibilité accrue pourrait être augmentée suite à l'utilisation de l’azathioprine. Si le MAS se produit ou est soupçonné, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible, et le traitement par l'azathioprine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections telles que l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ceux-ci sont connus comme déclencheurs du MAS.

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients prenant de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Les traitements immunosuppresseurs doivent être interrompus dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d’une LEMP et l'évaluation appropriée est nécessaire pour établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Des mesures contraceptives doivent être utilisées par les patients, hommes et femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'azathioprine et pendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement. Ceci s'applique également aux patients présentant une altération de la fertilité due à l'urémie chronique, puisque la fertilité revient à la normale après la transplantation.

Il a été rapporté que l'azathioprine interfère dans l'efficacité des dispositifs de contraception intra-utérins. Il est donc recommandé que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires soient utilisées.

L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteinte néphritique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragique ou de l'hépatite auto-immune.

· L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et sous surveillance étroite.

· En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales en même temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Des précautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance, surtout par les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).

Si le comprimé pelliculé doit être fractionné, il convient d'éviter tout contact de la peau avec la poussière du comprimé ou la partie rompue (voir les rubriques 4.2 et 6.6).

Une réponse atténuée aux vaccins morts est probable et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez des patients recevant une association d'azathioprine et de corticoïdes.

Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d'azathioprine n'affectent pas négativement la réponse au vaccin pneumococcique polyvalent, au vu du titre moyen des anticorps anti-capsulaires spécifiques (voir rubrique 4.4).

La ribavirine inhibe l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui induit
une diminution de la production des nucléotides actifs 6-thioguanine, et augmente la
production de ribonucléotide 6-mercaptopurine active. Une sévère myélosuppression a été
rapportée suite à l’administration concomitante de l'azathioprine et de la ribavirine, donc
l'administration concomitante n’est pas conseillée (voir sections 4.4 et. 5.2).

L'administration concomitante de l'azathioprine avec des agents dotés de propriétés myélosuppressives ou cytotoxiques, comme la penicillamine, peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique également aux traitements myélosuppresseurs achevés peu avant l'instauration du traitement par l'azathioprine (voir rubrique 4.4).

Il existe des rapports contradictoires sur les résultats de l'interaction clinique entre l'azathioprine et le cotrimoxazole dans les troubles hématologiques graves, telles que la neutropénie et
thrombocytopénie.

· L'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol exercent un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'azathioprine en bloquant une enzyme, la xanthine oxydase, ce qui résulte de la diminution de la conversion de l'acide 6-thioinosinique (biologiquement actif) en acide thiourique (biologiquement inactif). En cas de co-administration d'allopurinol, d'oxipurinol et/ou de thiopurinol avec l'azathioprine, la dose de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Il existe des données cliniques indiquant que l'azathioprine antagonise l'effet des relaxants musculaires non dépolarisants tels que le curare, la d-tubocurarine et le pancuronium. Les résultats expérimentaux confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire provoqué par la d-tubocurarine et montrent que l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire provoqué par la succinylcholine (voir rubrique 4.4).

Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme la ciclosporine et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.

Il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine, dû à l'inhibition de son métabolisme hépatique, quand elle est administrée simultanément avec des dérivés de l'acide aminosalicylique tels que l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine, (cf. 4.4 Mises en garde).

Par conséquent, il peut être nécessaire d'envisager des doses plus faibles d'azathioprine lorsque
l’azathioprine est simultanément avec administrée avec des dérivés d’aminosalicylate.

Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine par 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, la dose doit être ajustée pour maintenir un taux de leucocytes adéquat lorsque l'azathioprine est administrée simultanément avec le méthotrexate à haute dose.

Des cas de troubles hématologiques ont été rapportés (neutropénie et thrombocytopénie, anémie) dus à l’administration concomitante d’azathioprine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L'administration concomitante de l'azathioprine avec les inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime, sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine augmente le risque d'aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

In vitro, le furosémide s'est avéré perturber le métabolisme de l'azathioprine par le tissu hépatique humain. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Une interaction est observée lors du traitement de la maladie de Crohn chez les patients en traitement prolongé par azathioprine. Les patients ont connu des augmentations transitoires des taux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotide, un métabolite actif de l'azathioprine) et des diminutions de la numération des leucocytes dans les premières semaines après la perfusion d'infliximab, qui sont revenus à leurs niveaux précédents au bout de 3 mois.

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée quand elle est administrée avec l'azathioprine et donc des doses plus élevées d'anticoagulants peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Il est donc recommandé que les tests de coagulation soient étroitement surveillés lorsque des anticoagulants sont administrés en concomitance avec l'azathioprine.

L'azathioprine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sans que les risques et bénéfices aient été soigneusement évalués.

Dans les études animales, l’azathioprine était tératogène et embryotoxique (voir rubrique 5.3).
Il y a des informations contradictoires au sujet de tératogénicité chez l'homme.

Un passage significatif de l’'azathioprine et ses métabolites dans le sang fœtal et le liquide amniotique après administration à la mère a été démontré. Leucopénie et thrombocytopénie ont été rapportées chez des prématurés dont les mères ont reçu de l'azathioprine pendant la grossesse.

Un suivi hématologique tout particulier doit être mis en place pendant la grossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises chez les patients hommes, comme chez les patientes femmes en âge de procréer, pendant toute la durée du traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Cela s'applique également aux patientes présentant des troubles de la fertilité secondaires à une urémie chronique, car on assiste habituellement à une normalisation de la fertilité après une transplantation. Il est rapporté que l'azathioprine diminue l'efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins. Il est néanmoins recommandé d’utiliser des méthodes contraceptives alternatives ou additionnelles.

Une altération temporaire de la fonction immunitaire a été remarquée après exposition in utero à l'azathioprine associée à la prednisone. Un retard de croissance intra-utérin et un accouchement avant terme ont été rapportés lors de l'association azathioprine-prednisolone. Les conséquences à long terme de ces propriétés de l'azathioprine ne sont pas connues, mais de nombreux enfants ayant été exposés à ces produits in utero ont maintenant vécu pendant dix ans sans avoir présenté de problème.

La 6-mercaptopurine (métabolite actif de l’azathioprine) a pu être détectée dans le colostrum et le lait de femmes traitées par l'azathioprine. L'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par l'azathioprine (voir rubrique 4.3).

Plus de 50 pour cent des patients sont susceptibles de ressentir des effets indésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de ses traitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est une dépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante et généralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, de thrombocytopénie et, dans de rares cas, d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de 50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autres manifestations de la dépression médullaire osseuse, à savoir la thrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques de la moelle osseuse, sont moins fréquentes.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à <1/100), rare (³ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)	Rare (≥1/10000 à <1/1000)	Très rare (<1/10000),	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations	Infections virales, fongiques et bactériennes en transplantation en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs. Chez 20% des patients transplantés rénaux.	Sensibilité aux infections des patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.	Infections virales, fongiques et bactériennes chez les autres populations de patients. Chez <1% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR).		Des cas de LeucoEncéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) associé à Virus JC ont été rapportés suite à l'utilisation de azathioprine en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs (voir section 4.4).
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)			Maladie lympho-proliférative post-transplantation.	Tumeurs y compris troubles lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes ou autres) , les sarcomes (de Kaposi ou autres ) et le cancer du col de l'utérus in situ ( voir rubrique 4.4)	Leucémie myéloïde aiguë et syndromes myélo-dysplasiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Diminution de la fonction de la moelle osseuse ; leucopénie · chez >50% des patients transplantés rénaux (significative dans 16% des cas), · chez 28% des patients atteints de PR · chez 15% des patients atteints de la maladie de Crohn.	Thrombocytopénie,. Leucopénie significative chez 5,3% des patients atteints de PR.	Anémie	Granulocytopénie, pancytopénie et anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.	Anémie Hémolytique
Affections du système immunitaire			Réactions d'hypersensibilité avec malaise général, hypotension artérielle, vertiges, hyperleucocytose, exanthème, nausées et vomissements sévères, diarrhée, fièvre, frissons, tremblements, éruption cutanée, myalgies, arthralgies, vascularite, insuffisance rénale, élévation des enzymes hépatiques.		Réactions d'hypersensibilité d'évolution fatale
Affections du système nerveux						Méningite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Pneumopathie interstitielle (réversible).
Affections gastro-intestinales	Nausées et anorexie avec vomissements occasionnels (12% dans la PR).	Pancréatite (0,2-8%, surtout chez les transplantés et les patients atteints de la maladie de Crohn).	Stéatorrhée. Diarrhée.	Ulcère gastro-duodénal, hémorragies digestives, nécrose ou perforation. Colite, diverticulite. Ces complications ne s'observent qu'après une transplantation. L'étiologie n'est pas connue. La corticothérapie concomitante pourrait cependant jouer un rôle.
Affections hépato-biliaires		Insuffisance hépatique. Pathologies diverses: cholestase, cholangite destructrice, péliose hépatique, fibrose des espaces Disse et hyperplasie nodulaire régénérative chez 3-10% des patients transplantés rénaux	Une hépatotoxicités'observe chez<1% des patients atteints de PR.	Maladie hépatiqueveino-occlusivemenaçant le pronostic vital.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Alopécie.		Syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Troubles rénaux et urinaires						Insuffisance rénale aigue

Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs,
principalement des corticostéroïdes, ont montré une susceptibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les varicelles graves et atypiques, le zona et d'autres agents infectieux (voir rubrique 4.4).

Différents symptômes cliniques, qui sont des signes apparemment idiosyncratiques d'hypersensibilité ont été rapportés suite à l'administration de l'azathioprine. Dans plusieurs cas, le lien avec
l’azathioprine a été confirmé par la reprise du traitement.

D’autres pathologies sous-jacentes significatives ont contribué dans de très rares cas au décès. En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêt immédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistance circulatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas. L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réaction d'hypersensibilité au produit.

L’utilisation d'azathioprine peut conduire à la suppression, dose-dépendante, normalement réversible de la fonction de la moelle osseuse, le plus souvent sous la forme de leucopénie, mais aussi parfois sous la forme d'une anémie et une thrombopénie. Dans de rares cas, agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients qui sont prédisposés à une myélotoxicité, par exemple les patients présentant un déficit en TPMT, une insuffisance rénale ou hépatique, et dont la dose d'azathioprine n'a pas été réduite lorsqu'elle est administrée en association avec l'allopurinol.

Des augmentations dose-dépendantes et réversibles des volumes cellulaires moyens et de la concentration en érythrocytes/hémoglobine peuvent se produire. Des changements mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observés, mais une sévère anémie mégaloblastique et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtout au début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a également été rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines est donc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à long terme (voir rubrique 4.4).

Certains patients ont ressenti des nausées après la première prise d’azathioprine.

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrant l'azathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre de patients, en particulier chez les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin. Il est difficile de relier une pancréatite à un médicament en particulier, mais la reprise occasionnelle du traitement par l’azathioprine a confirmé cela.

Les complications graves, y compris colite, diverticulite et la perforation de l'intestin, ont été
décrites chez des patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur. Toutefois, l’étiologie n'est pas clairement établie et de fortes doses de corticostéroïdes peuvent être impliquées.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de la diarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronostic vital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine, essentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêt de l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive de l'histologie et des symptômes hépatiques.

Une cholestase généralement réversible et des anomalies de la fonction hépatique sont parfois signalées en association avec l'azathioprine. Cela peut être associé à des symptômes de réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, y compris cancer de la peau (mélanome et non mélanome), sarcome (Kaposi et non Kaposi) et cancer du col de l’utérus in situ, est augmenté chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les patients particulièrement à risque sont les patients transplantés recevant un traitement agressif, et la dose chez ces patients devrait donc être la dose efficace la plus faible. Les tumeurs sont généralement dues à des immunosuppressions (causées par Oncovirus ou par irradiation naturelle). Le risque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble en partie être dû à la maladie elle-même.

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir eu à interrompre le traitement. Le lien entre l’alopécie et l’azathioprine reste incertain.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté vie le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr

L'effet indésirable le plus probable lors d'un surdosage est une dépression de la moelle hématopoïétique qui, dans certains cas, n'atteindra un maximum qu'entre le 9^ème et le 14^ème jour après administration de la dose. Les principaux signes d'une aplasie médullaire sont des ulcérations de la gorge, une fièvre et des infections. Des hématomes, des saignements et une fatigue sont également possibles. Une forte dose unique d'azathioprine est moins susceptible d'avoir un effet toxique qu'un surdosage chronique mineur par rapport à la dose prescrite. Bien que les effets d'un surdosage puissent être retardés, il n'est pas inhabituel qu'une amélioration se manifeste après le 12^ème jour, à condition que le patient n'ait pas reçu de fortes doses pendant la période d'intervention.

Dans le cas de l’ingestion d’un surdosage de 7,5 g d’azathioprine, les effets toxiques immédiats sont nausée, vomissement et diarrhée suivis d’une leucopénie légère et des modifications mineures dans le fonctionnement du foie. La récupération était sans symptômes supplémentaires.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage. Le traitement est symptomatique. Si un surdosage se produit, il sera nécessaire de contrôler les paramètres hématologiques et, en particulier, la fonction hépatique, dans le cas de transfusions de sang et des traitements de support appropriés sont nécessaires Il est possible qu’un traitement actif (tel que l’utilisation de charbon actif) ne soit pas efficace en cas de surdosage en azathioprine sauf si le traitement est effectué dans le 60 minutes après ingestion. Les bénéfices de la dialyse chez les patients ayant un surdosage en azathioprine sont inconnus, même si l’azathioprine est partiellement dialysable.

L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunodépresseur, seule ou, plus fréquemment, en association avec d'autres agents (habituellement des corticoïdes) influant sur la réponse immunitaire.

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elle est rapidement décomposée in vivo en 6-MP, et en 1-méthyl-4-nitro-5-thio-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est convertie intracellulairement en un certain nombre de thioanalogues puriques, parmi lesquels se trouve le principal nucléotide actif, soit l'acide thioinosinique. L'activité de la fraction méthylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, elle modifie l'activité de l'azathioprine, comparée à celle de la 6-MP.

L'azathioprine exerce un effet à la fois au niveau de la réponse immunologique et de la croissance tumorale. Elle agit principalement en tant qu'agent suppresseur de la réponse immunitaire, et bien que le mécanisme exact suivant lequel elle exerce cet effet ne soit pas connu, les mécanismes d'action suivants ont été avancés:

3. De nombreuses voies de la biosynthèse des acides nucléiques pourraient être inhibées, et empêcher ainsi la prolifération des cellules immunes et des cellules intervenant dans l'amplification de la réponse immunitaire.

4. L'acide désoxyribonucléique (ADN) pourrait être altéré en raison de l'incorporation de thio-analogues puriques.

L'azathioprine est rapidement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après la prise d'une dose. L'azathioprine se distribue rapidement dans tout le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Trente pour cent seulement du médicament se lient aux protéines du plasma; 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) de l'azathioprine est inconnu. Le volume de distribution moyen (Vdss ±SD) apparent de 6-MP est de 0,9 (± 0,8) L / kg, mais cela peut être une sous-estimation, puisque la 6-MP est éliminée à travers le corps (et non seulement dans le foie).

Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration intraveineuse ou orale de la 6-MP.

L’azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathione-S-transférase en 6-MP et en fonction methylnitroimidazole.

La 6-MP traverse facilement la membrane cellulaire et est largement métabolisée par de multiples voies en nombreuses étapes en métabolites actifs et inactifs, avec aucune majeure enzyme. En raison de la complexité du métabolisme, l'inhibition d’une enzyme n'explique pas tous les cas de non-activité et / ou de myélosuppression importante. Les enzymes qui sont principalement responsables du métabolisme de la 6-MP ou d'autres métabolites sont : la thiopurine enzyme polymorphe S-méthyltransférase (TPMT) (voir rubriques 4.4 et 4.5), la xanthine oxydase (voir rubrique 4.5), l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (voir section 4.5) et de l'hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HPRT). D’autres enzymes sont impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs : la guanosine synthétase monophosphate (GMP formant TGNs) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprine est elle-même aussi métabolisée par l'aldéhyde en 8 hydroxyazathioprine qui pourrait être active. Il y a également la formation de plusieurs métabolites inactifs par d'autres voies.

Il a été démontré que le polymorphisme dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de l'azathioprine peut prédire des effets secondaires du traitement avec l'azathioprine.

L’activité de la TPMT est inversement proportionnelle à la concentration des globules rouges de 6-MP-thioguanine dérivé nucléotidique, avec des concentrations plus élevées de la thioguanine nucléotide qui résulte en une plus grande réduction de la numération des leucocytes et des neutrophiles. Les personnes atteintes d’un déficit en TPMT développent des concentrations très élevées de thioguanine nucléotide cytotoxique.

Des études de génotype peuvent déterminer le profil allélique d'un patient. Actuellement, 3 allèles (TPMT* 2, TPMT * 3A et TPMT *3C) sont responsables de la diminution de l’activité de la TPMT chez approximativement 95% des personnes.

Environ 0,3% (1:300) des patients ont deux allèles non fonctionnels (homozygote déficient) du gène TPMT et ont une activité enzymatique faible ou peu détectable.

Environ 10% des patients ont un allèle non fonctionnel (hétérozygote) provoquant une faible ou moyenne activité de la TPMT et 90% des patients ont une activité normale de la TPMT avec deux allèles fonctionnels.

Il peut aussi y avoir un groupe d'environ 2%, qui ont une très forte activité en TPMT. Les études de phénotype déterminent le niveau de nucléotides thiopurine ou d'une activité TPMT dans les globules rouges, et peut également fournir des informations (voir rubrique 4.4.). La détermination du génotype ne peut pas lutter contre les événements indésirables ni le changement de la surveillance.

Après l’administration orale de 100 mg de 35S-azathioprine, 50% de la radioactivité a été excrétée
dans l'urine et 12% dans les matières fécales après 24 heures. Dans l'urine, la principale substance inactive est l’acide thiourique (métabolite inactif oxydé). Moins de 2% a été excrété dans l'urine sous forme d’azathioprine ou de 6-MP.

L'azathioprine a un rapport d'extraction hépatique élevé avec une clairance totale supérieure à 3 l / min chez des volontaires sains. Il n'y a pas de données sur la clairance rénale ou demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale de la 6-MP et la demi-vie de la 6-MP sont 191 ml/min/m² et 0,9 heures, respectivement.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

Des études avec l’azathioprine n'ont montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques comparés à des patients transplantés rénaux. Depuis peu, on en sait plus sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il faudra envisager de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

L'azathioprine et / ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse. Environ 45% des métabolites radioactifs sont éliminés au cours de la dialyse est de 8 heures.

Une étude avec l'azathioprine a été menée en trois groupes de patients transplantés : les patients sans maladie hépatique, les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose), et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique avec cirrhose par rapport aux patients sans maladie du foie. Par conséquent, il faut envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait des femmes soumises à un traitement par l'azathioprine.

Les études de toxicologie chez l'animal ont montré que le système hématopoïétique est le plus affecté avec une dépression, principalement de la granulopoïèse, et une épargne relative des mégacaryocytes et, de ce fait, de la production des plaquettes. Chez le chien, 10 mg/kg de poids corporel d'azathioprine donnés pendant 10 jours ont provoqué la mort de l'animal en raison d'une agranulocytose. L'effet sur l'hématopoïèse se double d'un effet sur le système lymphatique avec, chez le singe rhésus, une atrophie du tissu lymphoïde à une dose quotidienne de 1 mg/kg de poids corporel.

Tout comme la 6-mercaptopurine, l'azathioprine peut être responsable d'atteintes hépatiques. Une hépatotoxicité réversible a été observée chez le chien. Le chien est très sensible à cette réaction, une hépatotoxicité se produisant avec une dose quotidienne de seulement 5 mg/kg de poids corporel.

Une tératogénicité a été observée chez un certain nombre d'animaux, avec un degré variable de sensibilité.

Chez la lapine, une dose de 5-15 mg/kg de poids corporel par jour du 6ème jour au 14ème jour de la gestation a produit des anomalies du squelette ; chez la souris et la rate, des doses de 1-2 mg/kg de poids corporel par jour entre le 3ème jour et le 12ème jour ont été létales pour les embryons.

In vitro, une dose de 50 µg/ml d'azathioprine a induit des lésions cytogénétiques sur les lymphocytes humains, et des anomalies cytogénétiques se sont produites dans les lymphocytes de lapins ayant reçu 5-20 mg/kg de poids corporel d'azathioprine par jour. L'azathioprine a aussi montré son pouvoir mutagène dans le test d'Ames. Des études de cancérogénicité ont été réalisées dans les Laboratoires de recherche de Wellcome avec des souris CDI (100 mâles et 100 femelles) recevant 0; 0,3 et 10 mg/kg de poids corporel par jour d'azathioprine pendant 18 mois. Les souris recevant la dose forte n'avaient pas pris le médicament pendant les semaines 21 à 38. On a observé un excès dose-dépendant de lymphosarcome chez les mâles comme chez les femelles. Une étude analogue chez le rat a produit des cancers chez les animaux traités mais l'incidence n'était pas liée à la dose.

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone K25, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans le conditionnement primaire d'origine.

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en pot (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

20, 30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

La manipulation des comprimés ne présente aucun danger si le pelliculage est intact. Aucune précaution particulière n'est nécessaire dans ce cas.

Les agents cytotoxiques doivent cependant être manipulés en suivant scrupuleusement les instructions quand les infirmières ont partagé en deux le comprimé (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Les médicaments en excès et le matériel contaminé doivent être conservés temporairement dans des récipients clairement étiquetés, puis éliminés en conformité avec les procédures de sécurité. L'incinération à haute température est recommandée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 354 497-6 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 498-2 : 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 499-9 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 500-7 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 501-3 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 503-6 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 354 504-2 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 505-9 : 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 506-5 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 507-1 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 508-8 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 509-4 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 354 510-2 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 511-9 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 512-5 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 300 138-9 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 354 513-1 : 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).