Résumé des Caractéristiques du Produit

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% (voir section 6.3 et 6.6).

En association avec le 5-fluorouracile :

Différents schémas et posologies sont utilisés, cependant aucun schéma optimal et aucune posologie optimale n’ont pu être déterminés.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi-mensuel: Folinate de calcium à 200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m² et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire: Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate de calcium.

Schéma mensuel: Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un des excipients.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B₁₂.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la section 4.6 «Grossesse et allaitement» du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse. et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.Général

L'utilisation de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B₁₂.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, est recommandé pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi section 4.5 Interactions).

Folinate de calcium /5-fluorouracile

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

· Antagonistes de l’acide folique tels que Cotrimoxazole et pyrimethamine

Quand le folinate de calcium est administré en association avec un antagoniste de l’acide folique, l’effet de l’antagoniste de l’acide folique peut soit être réduit, soit totalement neutralisé.

· Phénobarbital, phénytoïne, primidone, succinimide:

Le folinate de calcium peut diminuer l’effet des médicaments antiépileptiques et ainsi augmenter la fréquence des crises (diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs) (voir aussi les rubriques 4.4 et 4.8).

· 5-Fluorouracile

L’association du folinate de calcium avec le 5-fluorouracile potentialise l’efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études cliniques contrôlées conduites chez la femme enceinte ou allaitant sont insuffisantes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le folinate de calcium. Rien n'indique que l'acide folique induise des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les informations suivantes sur la fréquence :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (<1/10000)

Indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Très rare: réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactoïde/anaphylactique, et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare: insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare: troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.

Affections du système nerveux

Rare : augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : fièvre (observée après administration du folinate de calcium en solution injectable).

Association avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile:

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Indéterminée : Hyperammoniémie

Affection du système sanguin et lymphatique :

Très fréquent : Insuffisance médullaire, incluant des cas fatals

Affection de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : mucites incluant des stomatites (des décès sont survenus à la suite de mucites), chéilites.

Schéma mensuel:

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissements et nausées.

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (telle que la neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire:

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratation, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage se produit dans le cadre de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique

Code ATC: V03AF03

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans les thérapies cytotoxiques.

Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l'administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle de l'administration par voie intraveineuse. Cependant, les pics sériques (C_max) atteints sont plus bas.

Métabolisme

Le folinate de calcium est un racémate où la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.

Les pics sériques de la substance parente (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutes après administration I.V.

L'AUC pour la L-5-formyl-THF et la 5-méthyl-THF est respectivement de 28,4+/- +3,5 mg.min/l et de 129+/- +112 mg.min/l après une dose de 25 mg. L'isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Elimination

La demi-vie d'élimination est respectivement de 32-35 minutes pour la forme L-active et de 352-485 minutes pour la forme D-inactive.

La demi-vie finale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

Excrétion

A 80-90% dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10- formyl-tétrahydrofolates), 5-8% dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Agents oxydants.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon ou l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, la solution se conserve 48 heures.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre brun type I)

10 ml, 20 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 60 ml et 80 ml en flacon (verre brun type I) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule de sertissage en aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 763 3 1: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 568 616 6 8: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 568 617 2 9: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.

· 34009 568 618 9 7: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.

· 34009 374 765 6 0: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.