Résumé des Caractéristiques du Produit

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

· sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Angines : 500 mg/j en une prise. La durée du traitement des angines est de 5 jours.

· Exacerbations de bronchites chroniques : 1000 mg/j en une prise. La durée de traitement est de 5 jours.

Les essais cliniques ont été réalisés en utilisant une suspension pédiatrique de clarithromycine chez les enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Par conséquent les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine (granulés pour suspension buvable). Les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour l’utilisation de la formulation intra-veineuse de clarithromycine chez les patients de moins de 18 ans.

La durée habituelle de traitement chez l’enfant de plus de 12 ans est identique à celle chez l’adulte.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de moitié : 250 mg une fois par jour, ou 250 mg deux fois par jour dans les affections les plus graves. Chez ces patients, le traitement ne doit pas être poursuivi au-delà de 14 jours. Parce que le comprimé ne peut pas être divisé, la dose ne peut être réduite en dessous de 500 mg par jour. La clarithromycine sous forme de comprimé à libération modifiée ne doit pas être utilisée dans cette population de patients (voir rubrique 4.3).

L'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthylsergide

· Antécédents d’allongement de l’intervalle QT (congénital ou acquis) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, notamment torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5)

· Insuffisance hépatique sévère, en combinaison avec une insuffisance rénale.

Comme la dose ne peut être réduite en dessous de 500 mg par jour, la clarithromycine sous forme de comprimé à libération modifiée est contre-indiquée chez les patients dont la clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min. Toutes les autres formulations peuvent être utilisées chez cette population de patients.

Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.

Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine, et peut varier dans la sévérité de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement avec les agents antibactériens change la flore normale du côlon, ce qui peut conduire à une prolifération de C. difficile. La DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée suite à l'utilisation d’antibiotique. La prudence est nécessaire dans le suivi médical car il a été rapporté que la DACD pouvait survenir plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens. Par conséquent, l'arrêt du traitement clarithromycine doit être envisagé indépendamment de l’indication. Le contrôle microbiologique doit être effectué et un traitement adéquat initié. Les médicaments inhibant le péristaltisme doit être évitée.

Des cas post-commercialisation de toxicité de la colchicine ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez les personnes âgées, dont certains survenus chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Des décès ont été signalés chez certains de ces patients (voir rubrique 4.5). L'administration concomitante de colchicine et de clarithromycine est contre-indiquée (Voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazepines , comme le triazolam , le midazolam et ( voir rubrique 4.5 ) .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine avec d'autres médicaments ototoxiques, en particulier avec les aminosides. Une surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après traitement.

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.

La clarithromycine est principalement excrété par le foie. Par conséquent, il faut être prudent dans l'administration de l'antibiotique pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Il faut être prudent lors de l'administration de clarithromycine aux patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d'insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains patients peuvent avoir eu une maladie hépatique préexistante ou ont été amenés à prendre d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être encouragés à arrêter le traitement et contacter leur médecin si les signes et symptômes de la maladie hépatique se développent, tels que anorexie, ictère urines foncées, prurit ou abdomen sensible.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie. Dans certains cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée et doit être alors privilégiée.

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2).

Une prolongation de la repolarisation cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec des macrolides incluant la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les situations suivantes pouvant conduire à un risque accru d'arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes), la prudence est de rigueur lors du traitement par clarithromycine des patients suivants :

· patients atteints de maladie coronarienne, d’insuffisance grave cardiaque, de troubles de la conduction ou de bradycardie cliniquement significative,

· patients atteints de troubles électrolytiques tels que l'hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

· patients prenant de manière concomitante d'autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement congénital ou acquis documenté de l’intervalle QT ou des antécédents de troubles du rythme ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Compte tenu de l'émergence d'une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important que les tests de sensibilité soient effectués lors de la prescription de la clarithromycine pour une pneumonie acquise communautaire. Dans la pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en combinaison avec d'autres antibiotiques appropriés.

Ces infections sont le plus souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. Par conséquent, il est important qu’un test de sensibilité soit effectué. Dans les cas où les bêta-lactamines ne peuvent pas être utilisées (par exemple en cas d’allergie), d'autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peut être le médicament de premier choix. On estime actuellement que les macrolides sont ne jouent un rôle que dans certaines infections de la peau et des tissus mous, telles que celles causées par Corynebacterium minutissimum, l'acné, et l'érysipèle et dans des situations où le traitement à la pénicilline ne peut pas être utilisé.

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères aiguës, telles que l’anaphylaxie, le syndrome de Stevens- Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, la clarithromycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré d'urgence.

La clarithromycine doit être utilisée avec prudence lorsqu'elle est administrée simultanément avec des médicaments qui induisent l'enzyme cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de clarithromycine avec la simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Il faut être prudent lors de la prescription de clarithromycine avec d'autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de de myopathie. Dans les cas où l'utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible de statine. L’utilisation d'une statine ne dépendant pas du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonylurées) et / ou d’insuline peut provoquer une hypoglycémie importante. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Il existe un risque d'hémorragie grave et d’élévation significative du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine quand la clarithromycine est co-administrée avec la warfarine (voir rubrique 4.5). Le RIN et le temps prothrombine doivent être fréquemment surveillés lorsque les patients reçoivent de manière concomitante de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

L'utilisation d'un traitement antimicrobien, comme la clarithromycine, pour traiter une infection à H. pylori peut conduire à des souches résistantes aux médicaments.

Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation à long terme peut aboutir à une colonisation par augmentation du nombre de bactéries et de champignons non - sensibles. En cas de surinfection, un traitement approprié doit être instauré.

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

Certains médicaments possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l’inhibiteur.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle du QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.

Risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par inhibiteur de protéases. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque d’hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide. Prévenir le patient, renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de l’hypoglycémiant pendant le traitement par clarithomycine.

Risque d’hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par clarithomycine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou de triazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam ou de triazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque de diminution de l’efficacité de la clarithromycine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’étravirine.

Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par la clarithromycine, par augmentation de son absorption.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine . Cela peut aboutir à des niveaux sous- thérapeutiques de la clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de l'inducteur du CYP3A, qui peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations de produits en cause pour l'inhibiteur du CYP3A4 administrés).

Les médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d'affecter les concentrations sanguines de clarithromycine ; un ajustement de la posologie de la clarithromycine ou l'examen des traitements alternatifs peuvent être nécessaires.

L'administration concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour à 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum ( Cmin ) à l’équilibre de la clarithromycine et de l'aire sous la courbe (ASC ) respectivement de 33 % et 18 %. L'état d'équilibre des concentrations du métabolite actif 14 -OH- clarithromycine n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n’est nécessaire.

Une étude pharmacocinétique a démontré que l'administration concomitante de ritonavir 200 mg toutes les 8 heures et clarithromycine 500 mg toutes les 12 heures a donné lieu à une inhibition marquée du métabolisme de la clarithromycine. La Cmax de la clarithromycine a augmenté de 31 %, la Cmin a augmenté de 182% et l'ASC a augmenté de 77 % lors de l'administration concomitante de ritonavir. Une inhibition pratiquement complète de la formation de 14 -OH- clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de dose ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients atteints d'insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être considérés : Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75%. Les doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d'être métabolisés par la même isoenzyme CYP3A : alprazolam , carbamazépine, ciclosporine, disopyramide , alcaloïdes de l'ergot de seigle , méthylprednisolone , midazolam , oméprazole , anticoagulants oraux ( par exemple la warfarine , voir 4.4 ), antipsychotiques atypiques (par exemple quetiapine), pimozide , quinidine , rifabutine , sildénafil , simvastatine , tacrolimus , triazolam et vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive.

Les médicaments qui interagissent par le biais de mécanismes similaires par d’autres isozymes du système cytochrome P450 incluent la phénytoïne, le valproate et la théophylline.

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l'oméprazole (40 mg par jour) à des sujets sains adultes. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'oméprazole ont été augmentées (Cmax, ASC_{0- 24}, et t_1/2ont augmenté respectivement de 30 %, 89 % et 34 %), lors de l'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique de 24 heures était de 5,2 lorsque l'oméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque l'oméprazole a été co- administré avec la clarithromycine.

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine avec d'autres médicaments ototoxiques, en particulier avec les aminosides. Voir rubrique 4.4.

L’administration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Parce que la clarithromycine semble interférer avec l'absorption de la zidovudine administrée simultanément par voie orale, cette interaction peut être largement évitée en échelonnant les doses de la clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques infectés par le VIH qui prennent la clarithromycine en suspension avec la zidovudine ou la didéoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.

Il existe des cas signalés spontanément ou publiés, d'interactions des inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine, avec des médicaments qu’on ne pensait pas être métabolisés par le CYP3A (par exemple, la phénytoïne et le valproate). La détermination des taux sériques est recommandée pour ces médicaments lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec la clarithromycine. Des augmentations des taux sériques ont été rapportées

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, vérapamil, amlodipine , diltiazem ) en raison du risque d'hypotension . Les concentrations plasmatiques de la clarithromycine, et des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en raison de l'interaction. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observées chez les patients prenant de façon concomitante de clarithromycine et le vérapamil.

La clarithromycine et l'itraconazole sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A, conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole , tandis que l'itraconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clarithromycine . Les patients prenant de façon concomitante de l'itraconazole et de la clarithromycine doivent être étroitement surveillés pour des signes ou des symptômes d'augmentation ou de prolongation de effet pharmacologique.

La clarithromycine et le saquinavir sont des substrats et inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L'administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, de 1200 mg 3 fois par jour) à 12 volontaires sains s’est traduite par une ASC à l'état d’équilibre et de une Cmax du saquinavir plus élevées respectivement de 177% et 187 % que celles observées avec saquinavir seul. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40 % plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire lorsque les deux médicaments sont co- administrés pour un temps limité aux doses / formulations étudiées. Les résultats des études sur les interactions médicamenteuses utilisant la formulation en capsule de gélatine molle peuvent ne pas être représentatifs des effets observés en utilisant la capsule de gélatine dure de saquinavir. Les résultats des études d'interactions médicamenteuses réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatifs des effets observés avec un traitement saquinavir / ritonavir . Lorsque le saquinavir est co- administré avec le ritonavir , il convient d'envisager les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine .

La sécurité de la clarithromycine pendant la grossesse n'a pas été établie. Sur la base de résultats variables d’études réalisées chez la souris, le rat, le lapin et le singe, la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryo-fœtal, ne peut être exclue.Les études chez la souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines) à la dose de 1000 mg/kg. Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée sans avoir soigneusement évaluer la balance bénéfice/risque.

En cas d'exposition au 1er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

La sécurité de la clarithromycine pendant l'allaitement n'a pas été établie. La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel humain.

L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

Les effets indésirables les plus fréquents et courants liés au traitement de la clarithromycine à la fois pour les adultes et les enfants sont des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, des vomissements et la perversion de goût. Ces effets indésirables sont généralement d'intensité légère et sont compatibles avec le profil de sécurité connu d'antibiotiques macrolides. (voir la section b de l'article 4.8)

Il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des essais cliniques entre la population de patients avec ou sans préexistantes infections mycobactériennes.

Le tableau suivant indique les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec des comprimés de clarithromycine à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée.

Les effets indésirables considérés comme possiblement liés à la clarithromycine sont affichés par classe de système d'organe et fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1 effets indésirables signalés seulement pour la formulation en comprimés à libération prolongée

2 effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation en comprimés à libération immédiate

Dans certains des cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine a été administrée de manière concomitante avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l'allopurinol (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Il y a eu des cas post-commercialisation d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple, somnolence et confusion) avec l'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Un suivi du patient concernant l’augmentation des effets pharmacologiques sur du système nerveux central est préconisé (voir rubrique 4.5).

Population particulière : Effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir la section e )

Les essais cliniques ont été réalisés en utilisant suspension pédiatrique clarithromycine chez des enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser la clarithromycine suspension pédiatrique.

La fréquence ainsi que la gravité des effets indésirables attendus chez les enfants doivent être les mêmes que chez les adultes.

Pour les patients atteints du SIDA ou pour les autres patients immunodéprimés traités avec les doses plus élevées de clarithromycine sur de longues périodes de temps pour les infections mycobactériennes , il est souvent difficile de distinguer les effets indésirables possiblement liés à l'administration de clarithromycine de ceux, sous-jacents correspondant à des signes de de la maladie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH ) ou d'une maladie intercurrente.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité quand la gravité peut être évaluée.Classe système organe	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		candidose, gastroenterite¹, infection vaginale	Colite pseudo membraneuse, érysipèle
Affections hématologiques et du système lymphatique		Leucopénie, neutropénie², eosinophilie²	Agranulocytose, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire		hypersensibilité	Réaction anaphylactique, angio œdème
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie, diminution de l’appétit
Affections psychiatriques	Insomnie	Anxiété	Troubles psychiatriques, état de confusion, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucinations, anomalies des rêves manie
Affections du système nerveux	Dysgeusie, maux de tête, perversion du goût	étourdissement, somnolence⁴, tremblements	Convulsions, ageusie, parosmie, anosmie, paresthesie
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Vertiges, perte auditive, acouphènes,	Surdité
Affections cardiaques		allongement de l’intervalle QT⁵, palpitations	Torsades de pointe⁵, tachycardie ventriculaire⁵, fibrillation ventriculaire
Affections vasculaires			Hemorragie⁶
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Epistaxis¹
Affections gastro-intestinales	Diarrhée⁷, vomissement, dyspepsie, nausée, douleur abdominale	maladie de reflux gastroœsophagien¹, gastrite, proctalgie¹, stomatite, glossite, distension abdominale², constipation, sècheresse buccale, éructation, flatulences	pancréatite aiguë, décoloration de la langue, décoloration des dents
Affections hépatobiliaires	Tests de la fonction hépatique anormaux	Cholestase², hépatite², élévation ALAT , élévation ASAT , élévation Gamma GT ²	Insuffisance hépatique⁸, ictère hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption, hyperhydrose	prurit, urticaire	Syndrome de Steven-Johnson³, necrolyse épidermique toxique³, éruption d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes généraux, acné
Affections musculo-squelettiques etsystémiques		Myalgie¹	Rhabdomyolyse^1,9, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Malaise ², asthénie, douleur de poitrine², frissons², fatigue²
Investigations		élévation des taux sanguins de phosphatase alcaline², élévation des taux sanguins de lactate déshydrogénase²	Augmentation de l’INR⁶ , temps de prothrombine augmenté⁶, coloration anormale des urines

Chez les patients adultes , les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités avec des doses quotidiennes totales de 1000 mg et 2000 mg de clarithromycine ont été: nausées , vomissements , altération du goût , douleurs abdominales, diarrhée , éruption cutanée, flatulences , maux de tête , constipation , troubles de l'audition , élévation des Aspartate-Aminotransférases (ASAT) et des Alanine-Aminotransférases (ALAT) . Les effets indésirables de basse fréquence ont inclus: dyspnée, l'insomnie et bouche sèche. Les incidences étaient comparables chez les patients traités avec 1000 mg et 2000 mg, mais étaient généralement de 3 à 4 fois plus fréquentes chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4000mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les évaluations des résultats de laboratoire ont été faites par l'analyse de ces résultats hors du niveau réellement anormal (c’est à dire les limites extrêmes hautes ou basses) pour l'essai. Sur la base de ces critères, environ 2% à 3 % de ces patients qui ont reçu 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycine quotidiennement présentaient des niveaux réellement anormalement élevés de ASAT et de ALAT, et anormalement faibles du nombre de globules blanc et de plaquettes dans le sang. Un faible pourcentage de patients dans les deux groupes posologiques présentaient également des niveaux élevés d'azote uréique dans le sang. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été observées chez les patients qui ont reçu 4000 mg par jour pour tous les paramètres excepté les globules blancs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet: www.ansm.sante.fr

Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être traités par des mesures d'élimination rapide du médicament non encore absorbés et des mesures de surveillance Comme avec d'autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être sensiblement affectés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMI est ≤ 0,25 µg/ml, elle a été établi par le CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori	10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

A l'état d'équilibre, après administration répétée pendant 5 jours de 2 comprimés à 500 mg en une prise par jour, les concentrations maximales de la clarithromycine et de la 14-OH clarithromycine sont respectivement atteintes en 5 à 8 heures et 6 à 9 heures.

L'administration des comprimés au cours d'un repas favorise leur biodisponibilité.

Les concentrations sériques, les pics de concentration et les aires sous la courbe de la molécule-mère et de son métabolite à l'état d'équilibre (vers J5) après prises répétées, aux doses respectives de 1000 mg/j et de 500 mg /j en 1 prise, sont les suivantes:

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 μg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 μg/ml dans les amygdales et environ 0,9 μg/ml dans les liquides interstitiels.

La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine à libération immédiate, 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en μg/ml ou μg/g, sont les suivants:

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

Une étude réalisée avec la clarithromycine 500 mg, comprimé à libération modifiée administrée à la dose de 2 x 500 mg en une prise par jour pendant 5 jours a montré que les concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif étaient plus élevées dans le film alvéolaire (en moyenne 4 à 25 fois plus élevées) et les macrophages alvéolaires (en moyenne 150 à 250 fois plus élevées) que les concentrations plasmatiques.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées.

Composé	C_max (mcg/ml)	C_min (mcg/ml)	T_max (h)	ASC_{0-24 h} (mcgh/ml)
Clarithromycine à libération modifiée, 1000 mg/j, une prise:
Clarithromycine	2.59 ± 0.71	0.76 ± 0.37	7.8 ± 4.0	42.1 ± 13.2
14-OH-Clarithromycine	0.79 ± 0.17	0.42 ± 0.13	8.7 ± 5.2	15.1 ± 3.2
Clarithromycine à libération modifiée, 500 mg/j, une prise:
Clarithromycine	1.45± 0.43	0.31± 0.23	5.6 ± 2.1	20.4± 8.7
14-OH-Clarithromycine	0.58 ± 0.17	0.23 ± 0.13	6.0± 2.3	9.5± 3.5

· chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine,

· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,

· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des Concentrations Maximales, Concentrations Résiduelles, des Surfaces Sous Courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses Surfaces Sous Courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (> 65 ans), il existe une augmentation des C_max et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (> 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les Surfaces Sous Courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont le double de celles observées chez le sujet adulte jeune.

Pelliculage : Opadry TM (hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol, saccharine sodique).

5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 30, 60, 120 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 086 9 6 : 6 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 087 5 7 : 7 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 088 1 8 : 8 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 089 8 6 : 10 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 090 6 8 : 14 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 091 2 9 : 16 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 092 9 7 : 20 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 494 093 5 8 : 30 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 578 199 9 6 : 60 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

· 34009 578 200 7 7 : 120 comprimés pelliculés à libération modifiée sous plaquettes thermoformées (PVC-Aclar/Aluminium).

Concentrations	Sérum	Salive	Gencive saine	Gencive inflammatoire	Os alvéolaire
Clarithromycine	1,68 ± 0,40	2,22 ± 0,93	2,90 ± 0,91	3,65 ± 1,10	2,00 ± 0,37