RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/01/2017
FLUOXETINE SANDOZ 20 mg, comprimé dispersible sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de fluoxétine, équivalent à 20 mg de fluoxétine.
Excipients à effet notoire : Lactose : 67,6 mg (sous forme de lactose monohydraté)
Glucose : 2 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés ronds, blancs, biconvexes avec une barre de sécabilité sur un côté.
Les comprimés peuvent être divisés en deux doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).
· Troubles obsessionnels compulsifs.
· Boulimie : en complément d’une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prise de laxatifs.
Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent
Episode dépressif majeur (c’est-à-dire caractérisé) modéré à sévère, en cas de non réponse à l’issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique. Le traitement antidépresseur ne devrait être proposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée à sévère qu’en association à une prise en charge psychothérapeutique concomitante.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Episodes dépressifs majeurs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Elle sera revue et adaptée si nécessaire au cours des 3 à 4 premières semaines du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Bien qu'il existe un risque accru d'effets indésirables à des doses supérieures, la posologie peut être augmentée progressivement chez certains patients présentant une réponse insuffisante à la posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour (voir rubrique 5.1).
Les adaptations posologiques seront faites avec prudence et de façon individuelle, afin de maintenir les patients à la dose minimale efficace.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une durée suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition de leurs symptômes.
Troubles obsessionnels compulsifs
Adultes et sujets âgés
La posologie recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe un risque accru d'effets indésirables à des doses supérieures à 20 mg/jour, une augmentation progressive de la posologie peut être envisagée chez certains patients en cas de réponse insuffisante après deux semaines de traitement à la posologie de 20 mg/jour, jusqu'à un maximum de 60 mg/jour.
En l'absence d'amélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement sera poursuivi et la posologie sera ajustée au cas par cas. Bien qu'aucune étude n'ait pu apporter de réponse concernant la durée du traitement par la fluoxétine, les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est donc raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui répondent au traitement. L'ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.
L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Boulimie
Adultes et sujets âgés
Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.
L'efficacité à long terme (plus de 3 mois) n'a pas été démontrée dans le traitement de la boulimie.
Toutes les indications
La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologies supérieures à 80 mg/jour n'ont pas été évaluées.
Population pédiatrique- Enfants âgés de 8 ans ou plus et adolescents - (Episode dépressif majeur modéré à sévère)
Le traitement devrait être instauré et surveillé sous le contrôle d'un médecin spécialiste. La dose initiale est de 10 mg/jour. Les ajustements de posologie devront se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le patient à la posologie minimale efficace.
Après une à deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 20 mg/jour. L'expérience au cours des essais cliniques à des doses supérieures à 20 mg/jour est très limitée. Peu de données sont disponibles pour des durées de traitement supérieures à 9 semaines.
Enfants de faible poids
En raison de concentrations plasmatiques plus élevées chez les enfants de faible poids, l'effet thérapeutique pourrait être obtenu avec des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).
Pour les enfants et les adolescents qui répondent au traitement, la nécessité de poursuivre le traitement au-delà de 6 mois devra être réévaluée. En l'absence de bénéfice clinique dans les 9 premières semaines, le traitement doit être reconsidéré.
Personnes âgées
La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie ; la posologie journalière ne doit généralement pas excéder 40 mg. Toutefois, la posologie maximale recommandée est de 60 mg/jour.
Insuffisance hépatique
Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (20 mg un jour sur deux par exemple) devra être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez les patients ayant un traitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec la fluoxétine (voir rubrique 4.5).
Mode d’administration
Les comprimés peuvent être pris sans les croquer avec une quantité suffisante de liquide pendant ou en dehors des repas. Le comprimé peut également être dissous dans un verre d'eau, et le verre doit être bu complètement.
La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prises journalières, pendant ou en dehors des repas.
En cas d’arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l’organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors de l’instauration ou l’arrêt du traitement.
Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par FLUOXETINE SANDOZ
L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par la fluoxétine, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes insupportables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.
· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (par exemple iproniazide) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· La fluoxétine est contre-indiquée en association avec le métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Population pédiatrique - Enfants et adolescents de moins de 18 ans
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. FLUOXETINE SANDOZ ne devrait être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans que dans le traitement d'un épisode dépressif majeur (c'est à dire caractérisé) modéré à sévère. FLUOXETINE SANDOZ est déconseillé dans toute autre indication. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, peu de données sont disponibles concernant la sécurité d'emploi à long terme chez les enfants et les adolescents, comme les effets sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental (voir rubrique 5.3).
Dans une étude clinique de 19 semaines, une diminution de la croissance en taille et de la prise de poids a été observée chez les enfants et les adolescents traités par la fluoxétine (voir rubrique 5.1). Un effet sur la taille adulte finale n'a pas été établi.
La possibilité d'un retard pubertaire ne peut être écartée (voir rubriques 4.8 et 5.3). La croissance et le développement pubertaire (taille, poids et stade de Tanner) doivent donc faire l'objet d'un suivi pendant et après le traitement par fluoxétine. En cas de ralentissement de la croissance ou du développement pubertaire, l'avis d'un pédiatre doit être envisagé.
Dans les études cliniques menées en pédiatrie, des cas d'épisodes maniaques et hypomaniaques ont été fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). En conséquence, une surveillance régulière est recommandée afin de détecter la survenue d'un épisode maniaque ou hypomaniaque. Le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez tout patient entrant en phase maniaque.
Il est essentiel que le médecin prescripteur discute de façon approfondie des risques et des bénéfices du traitement avec l'enfant ou l'adolescent et/ou ses parents.
Rash et réactions allergiques
Des rashs, des réactions anaphylactoïdes et des tableaux systémiques évolutifs, parfois graves (touchant la peau, les reins, le foie ou les poumons) ont été rapportés. L'arrêt de la fluoxétine s'impose dès l'apparition d'un rash ou de toute autre manifestation allergique pour laquelle aucune autre cause n'a pu être identifiée.
Convulsions
Tout traitement antidépresseur expose à un risque de convulsions. Par conséquent, comme avec d'autres antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être instauré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie. Le traitement sera interrompu chez tout patient présentant une crise d'épilepsie ou une augmentation de la fréquence des crises. La fluoxétine doit être évitée chez les patients présentant une épilepsie instable ; une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant une épilepsie contrôlée (voir rubrique 4.5).
Electroconvulsivothérapie (ECT)
Quelques rares cas de prolongation de crises convulsives ont été rapportés chez des patients traités par fluoxétine et ECT ; une prudence particulière est donc recommandée.
Manie
Les antidépresseurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie. Comme avec tous les antidépresseurs, le traitement par la fluoxétine doit être interrompu chez les patients entrant en phase maniaque.
Fonction hépatique/rénale
La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et éliminée par les reins. Une posologie inférieure à 20 mg/jour ou intermittente (un jour sur deux par exemple) est recommandée en cas d'insuffisance hépatique significative. Au cours d'une étude clinique chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 10 ml/min) et dialysés, traités par fluoxétine à la posologie de 20 mg/jour pendant 2 mois, aucune différence des concentrations plasmatiques de fluoxétine ou norfluoxétine n'a été observée par rapport aux sujets-contrôles avec une fonction rénale normale.
Tamoxifène
La fluoxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner une réduction des concentrations d'endoxifène, un des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. Par conséquent, la fluoxétine doit être évitée, autant que possible, pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).
Anomalies cardiovasculaires
Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
La fluoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un QT long congénital, des antécédents familiaux d’allongement du QT ou d’autres conditions prédisposant aux arythmies (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie, infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque décompensée) ou une augmentation de l’exposition à la fluoxétine (par exemple en cas d’insuffisance hépatique).
Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité, un contrôle de l’électrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.
Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par la fluoxétine, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.
Perte de poids
Une perte de poids peut survenir chez les patients traités par la fluoxétine, mais cet amaigrissement est généralement proportionnel au poids corporel initial.
Diabète
Chez les patients diabétiques, un traitement par ISRS est susceptible d'altérer le contrôle de la glycémie. Des hypoglycémies ont été rapportées en cours de traitement par fluoxétine, ainsi que des hyperglycémies à l'arrêt du traitement. Les doses d'insuline et/ou de traitement antidiabétique oral devront éventuellement être ajustées.
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-mutilation et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la fluoxétine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Akathisie/agitation psychomotrice
L'utilisation de la fluoxétine peut entraîner l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d'être toujours en mouvement, auquel s'associe souvent une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation des doses peut être préjudiciable aux patients qui développent ces symptômes.
Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par ISRS
Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, particulièrement lorsque l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables à l'arrêt du traitement touchaient environ 60 % des patients dans chacun des deux groupes traités par fluoxétine ou par placebo. Ces effets indésirables étaient sévères dans 17 % des cas du groupe fluoxétine et 12 % des cas du groupe placebo.
Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées étaient les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Ces symptômes sont généralement d'intensité légère à modérée, mais peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l'arrêt du traitement. Ils sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de fluoxétine progressivement sur une durée d'au moins une à deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2 "Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par FLUOXETINE SANDOZ").
Hémorragie
Des cas de saignements cutanés à type d'ecchymoses et de purpura ont été rapportés au cours des traitements par ISRS. Les ecchymoses ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent lors d'un traitement par la fluoxétine. D'autres manifestations hémorragiques (tels que des hémorragies gynécologiques, des saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été signalées. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités par ISRS, surtout chez ceux traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire (tels que les antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique et les AINS) ou par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase (voir rubrique 4.5).
Mydriase
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la fluoxétine, elle doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Syndrome sérotoninergique ou évènements de type syndrome malin des neuroleptiques :
Un syndrome sérotoninergique ou des évènements de type syndrome malin des neuroleptiques ont été rarement rapportés au cours d'un traitement par fluoxétine, particulièrement lors de l'association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (parmi lesquels le L-tryptophane) et/ou avec des neuroleptiques (voir rubrique 4.5). Ces syndromes pouvant engager le pronostic vital du patient, le traitement par fluoxétine doit être interrompu si de tels évènements apparaissent (caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonies, dysautonomie avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, modification de l'état mental avec syndrome confusionnel, irritabilité, agitation importante évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d'appoint doit être instauré.
Inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la Monoamine Oxydase (par ex. iproniazide)
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur de la monoamine oxydase irréversible et non sélectif (IMAO).
Ces patients ont présenté un tableau évocateur d'un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO irréversible non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). En raison de la durée d’action de 2 semaines de ce dernier, le traitement par fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après l'arrêt d'un IMAO non sélectif et irréversible.
De même, un délai d'au moins 5 semaines est nécessaire entre l'arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d'un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.
Ce médicament contient du lactose et du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte (voir rubrique 5.2) lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du remplacement de la fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase irréversibles et non sélectifs (par ex. iproniazide)
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (IMAO).
Ces patients ont présenté un tableau évocateur d’un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d’une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif et irréversible (voir rubrique 4.3). En raison de l’effet prolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétine ne peut être instauré que 2 semaines après l’arrêt d’un IMAO non sélectif et irréversible. De même, un délai d’au moins 5 semaines est nécessaire entre l’arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.
+ Métoprolol utilisé dans l'insuffisance cardiaque
Le risque de survenue d’effets indésirables avec le métoprolol, incluant une bradycardie excessive, peut être augmenté du fait de l’inhibition de son métabolisme par la fluoxétine (voir rubrique 4.3). Associations déconseillées
+ Tamoxifene
Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de 65-75 % des concentrations plasmatiques d’endoxifène, l’un des métabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminution d’efficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Comme une diminution de l’effet du tamoxifène ne peut être exclue, l’association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4.).
+ Alcool
Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n'a pas entraîné d'élévation de l'alcoolémie ou d'augmentation des effets de l'alcool. Toutefois, l'alcool est déconseillé lors d'un traitement par ISRS.
+ IMAO-A, y compris linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique incluant diarrhées, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées (voir rubrique 4.4).
+ Méquitazine
Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine (tels que prolongation QT), par inhibition de son métabolisme par la fluoxétine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Phénytoïne
Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lors de l'association de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, des signes de toxicité sont apparus. Ceci doit être pris en compte lors de la surveillance clinique du patient et du contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Médicaments sérotoninergiques (lithium, tramadol, triptans, tryptophane, séléginiline (IMAO-B), millepertuis (Hypericum perforatum))
Des syndromes sérotoninergiques légers ayant été rapportés lors de la prise concomitante d'ISRS avec des médicaments ayant également un effet sérotoninergique, la prudence s'impose lors d'une utilisation concomitante de fluoxétine avec ces médicaments ainsi qu’une surveillance médicale plus étroite et plus fréquente (voir rubrique 4.4). L’utilisation des triptans entraîne un risque supplémentaire de vasoconstriction des artères coronaires et d’hypertension artérielle.
+ Allongement du QT
Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fluoxétine associée à des traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée. Un effet cumulatif de la fluoxétine et de ces traitements ne peut pas être exclu. Par conséquent, une prudence s’impose lors de l’administration concomitante de fluoxétine et de traitements allongeant l’intervalle QT, comme des antiarythmiques de Classe IA et III, des antipsychotiques (par exemple les dérivés de la phénothiazine, le pimozide, l’halopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple la sparfloxacine, la moxifloxacine, l’érythromycine IV, la pentamidine), des traitements antipaludiques, en particulier l’halofantrine, et certains antihistaminiques (astémizole, mizolastine) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).
+ Médicaments agissant sur l'hémostase (anticoagulants oraux, quel que soit leur mécanisme, antiagrégants plaquettaires y compris l'acide acétylsalicylique et les AINS)
Risque d'augmentation des saignements. Une surveillance clinique et un contrôle plus fréquent de l'INR doivent être réalisés avec les anticoagulants oraux. Une adaptation posologique au cours du traitement par la fluoxétine et après son arrêt peut être appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
+ Cyproheptadine
Des cas individuels de réduction de l'activité antidépressive de la fluoxétine ont été rapportés en cas d’association de fluoxétine et de cyproheptadine.
+ Médicaments induisant une hyponatrémie
L’hyponatrémie est un effet indésirable de la fluoxétine. Son association avec d'autres médicaments pouvant induire une hyponatrémie (par exemple les diurétiques, la desmopressine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine) peut conduire à une augmentation du risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.8).
+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène
Les convulsions sont un effet indésirable de la fluoxétine. Son association avec d'autres médicaments susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène (par exemple, les antidépresseurs tricycliques, d'autres ISRS, les phénothiazines, la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol) peut conduire à une augmentation du risque de convulsion.
+ Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6
La fluoxétine est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Une association avec des médicaments également métabolisés par ce système enzymatique peut conduire à des interactions médicamenteuses, notamment avec ceux ayant une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, le propafénone et le nébivolol) et avec ceux dont la posologie est ajustée, mais aussi avec l'atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques et la rispéridone. Le traitement devrait être initié ou ajusté à la posologie minimale. Cela peut également s’appliquer si la fluoxétine a été prise au cours des cinq semaines précédentes.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires associées à l’utilisation de la fluoxétine pendant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n’est pas connu. Globalement, les données suggèrent que le risque de malformation cardiovasculaire chez l’enfant après exposition maternelle à la fluoxétine est d’environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformations est approximativement de 1/100 dans la population générale.
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé était d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine et justifie le risque potentiel pour le fœtus. Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d’administration »). En cas d’utilisation de la fluoxétine au cours de la grossesse, une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l’accouchement, en raison d’autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d’effets sérotoninergiques ou d’un syndrome de sevrage.
Le délai d’apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).
Allaitement
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des effets indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par la fluoxétine s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement doit être envisagé. Cependant, si l'allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.
Fertilité
Les données chez l’animal ont montré que la fluoxétine pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).
Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effet sur la qualité du sperme est réversible.
Jusqu’à présent, il n’a pas été observé d’impact sur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bien qu'il ait été démontré que la fluoxétine n'affecte pas les performances psychomotrices chez des volontaires sains, tout médicament psycho-actif peut entraîner une diminution de l'attention et des capacités de réaction. Il convient donc de conseiller aux patients d'éviter de conduire une voiture ou d'utiliser une machine dangereuse tant qu'ils ne sont pas raisonnablement certains que leurs performances ne sont pas affectées.
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par fluoxétine ont été céphalées, nausées, insomnie, fatigue, diarrhée.
Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et en fréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralement pas l'arrêt du traitement.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés chez les adultes et les populations pédiatriques traités par la fluoxétine.
Certains de ces effets indésirables sont communs avec d'autres ISRS.
Les fréquences suivantes ont été calculées à partir des données des essais cliniques (n=9297) et de la notification spontanée.
Fréquences selon les conventions MedDRA :
Très fréquent: (≥ 1/10)
Fréquent: (≥ 1/100 et < 1/10)
Peu fréquent: (≥ 1/1 000 et < 1/100)
Rare: (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare : Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
Affections du système immunitaire
Rare : Réaction anaphylactique, maladie sérique
Troubles endocriniens
Rare : Sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Baisse d'appétit1.
Rare : Hyponatrémie
Affections psychiatriques
Très fréquent : Insomnie2.
Fréquent : Anxiété, nervosité, impatiences, tension, baisse de la libido3, troubles du sommeil, rêves anormaux4.
Peu fréquent : Dépersonnalisation, exaltation, euphorie, pensées anormales, orgasmes anormaux5, bruxisme, pensées et comportement suicidaires6.
Rare : Hypomanie, manie, hallucinations, agitation, attaques de panique, confusion, dysphémie, agressivité.
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées.
Fréquent : Trouble de l'attention, sensations vertigineuses, dysgueusie, léthargie, somnolence7, tremblements.
Peu fréquent : Hyperactivité psychomotrice, dyskinésie, ataxie, trouble de l'équilibre, myoclonie, troubles de la mémoire.
Rare : Convulsions, akathisie, syndrome buccolingual, syndrome sérotoninergique.
Affections oculaires
Fréquent : Vision floue.
Peu fréquent : Mydriase.
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquent : Palpitations.
Rare : Arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe, intervalle QT prolongé
Affections vasculaires
Fréquent : Bouffées vasomotrices8.
Peu fréquent : Hypotension.
Rare : Vasodilatation, vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Bâillements.
Peu fréquent : Dyspnée, épistaxis.
Rare : Pharyngite, atteintes pulmonaires (processus inflammatoires de différents types histologiques et/ ou une fibrose) 9.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées, nausées.
Fréquent : Vomissements, dyspepsie, bouche sèche.
Peu fréquent : Dysphagie, hémorragie gastrointestinale10.
Rare : Douleur de l'œsophage.
Affections hépatobiliaires
Rare: Hépatite idiosyncrasique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Eruption cutanée11, urticaire, prurit, hyperhidrose.
Peu fréquent : Alopécie, tendance accrue aux ecchymoses, sueurs froides.
Rare : Angiœdème, ecchymoses, réaction de photosensibilité, purpura, érythème polymorphe12, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : Arthralgies.
Peu fréquent : Contractions musculaires.
Rare : Myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Mictions fréquentes12.
Peu fréquent : Dysurie.
Rare : Rétention urinaire, trouble de la miction.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Saignements gynécologiques13, dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation14.
Peu fréquent : Troubles sexuels.
Rare : Galactorrhée, hyperprolactinémie, priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Fatigue15.
Fréquent : Sensation de nervosité, frissons.
Peu fréquent : Malaise, sensation anormale, sensation de froid, sensation de chaud
Rare : Hémorragie des muqueuses.
Investigations
Fréquent : Perte de poids.
Rare : Augmentation des transaminases, augmentation de la Gamma-glutamyltransferase.
1 Inclut anorexie
2 Inclut réveil matinal précoce, insomnie d'endormissement et réveils nocturnes
3 Inclut perte de libido
4 Inclut cauchemars
5 Inclut anorgasmie
6 Inclut le suicide, la dépression suicidaire, l’automutilation intentionnelle, les idées d’automutilation, les comportements suicidaires, les idées suicidaires, la tentative de suicide, les pensées morbides, l’automutilation avérée. Ces symptômes peuvent être dus à la maladie sous-jacente.
7 Inclut hypersomnie, sédation
8 Inclut bouffées de chaleur
9 Inclut atélectasie, pneumopathie interstitielle, pneumopathie
10 Inclut le plus fréquemment saignements gingivaux, hématémèse, hématochésie, rectorragie, diarrhée hémorragique, méléna et ulcère gastro-hémorragique
11 Inclut érythème, rash exfoliant, éruption sudorale, rash, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse ombilicale
12 Inclut pollakiurie
13 Inclut hémorragie du col de l'utérus, dysfonctionnement utérin, saignements utérins, hémorragie génitale, ménométrorragie, ménorragie, métrorragie, polyménorrhée, hémorragie post-ménopausique, hémorragie utérine, hémorragie vaginale
14Inclut anéjaculation, trouble de l'éjaculation, éjaculation précoce, éjaculation retardée, éjaculation rétrograde
15 Inclut asthénie
c. Description de certains effets indésirables
Suicide/ Idées suicidaires ou aggravation clinique : Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la fluoxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Fractures osseuses : Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Manifestations de sevrage observées à l'arrêt d'un traitement par fluoxétine
L'arrêt du traitement par fluoxétine induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves intenses), asthénie, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, mais ils peuvent, chez certains patients, être d'intensité sévère et/ou se prolonger (voir rubrique 4.4). Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par fluoxétine n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
d. Population pédiatrique (voir rubrique 4.4 et 5.1)
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés spécifiquement ou à des fréquences différentes dans cette population et sont décrits ci-dessous. Les fréquences de ces évènements sont basées sur les expositions pédiatriques au cours d’études cliniques (n=610).
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires), de type hostile (les évènements rapportés étaient : colère, irritabilité, agressivité, agitation, syndrome d’activation), réactions maniaques, incluant manie et hypomanie (aucun épisode antérieur n’a été rapporté chez ces patients) et épistaxis, ont été fréquemment rapportés et ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
Des cas isolés de retard de croissance ont été rapportés au cours de l'expérience clinique (voir également rubrique 5.1).
Dans les essais cliniques en pédiatrie, le traitement par la fluoxétine a été également associé à une diminution des concentrations de phosphatases alcalines.
Des cas isolés d'effets indésirables suggérant des retards de maturation sexuelle ou une dysfonction sexuelle ont été rapportés au cours de l'expérience clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.3).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d'évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont: nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires variés allant des arythmies asymptomatiques (incluant des troubles du rythme nodal et des arythmies ventriculaires) ou des modifications de l’ECG indiquant un allongement de l’intervalle QTc, à l’arrêt cardiaque (incluant de très rares cas de torsades de pointe), atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l'agitation jusqu'au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares.
Prise en charge
Une surveillance de la fonction cardiaque et des constantes vitales est recommandée en complément d'un traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la fluoxétine.
Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d'hémoperfusion et d'exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec du sorbitol, peut s'avérer autant, voire plus efficace qu'un traitement émétique ou un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d'une poly-intoxication médicamenteuse.
Une surveillance médicale prolongée peut s'avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives d'antidépresseurs tricycliques et traités, ou ayant été récemment traités, par fluoxétine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ce qui explique probablement son mécanisme d'action.
La fluoxétine n'a pratiquement pas d'affinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs α1-, α2- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques1 (H1), muscariniques et les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).
Efficacité et sécurité cliniques
Episode Dépressif majeur
Des études cliniques contrôlées versus placebo et comparateur actif ont été réalisées chez des patients présentant un épisode dépressif majeur. La fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo d'après le score sur l'échelle de dépression de Hamilton (HAM-D). Dans ces études, la fluoxétine a montré des taux de réponse (défini par une diminution de 50 % du score HAM-D) et de rémission significativement supérieurs, comparativement au placebo.
Relation effet-dose
Dans les études à dose fixe chez des patients présentant un épisode dépressif majeur, on observe une courbe dose-réponse aplatie, qui n'évoque aucun avantage en termes d'efficacité à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, l'expérience clinique montre que l'augmentation posologique peut être bénéfique pour certains patients.
Trouble Obsessionnel Compulsif
Dans les études cliniques réalisées à court terme (moins de 24 semaines), la fluoxétine s'est montrée significativement plus efficace que le placebo. Un effet thérapeutique a été démontré à la posologie de 20 mg/jour, mais des posologies supérieures (40 à 60 mg/jour) donnaient un taux de réponse supérieur. Le maintien d'efficacité à long terme n'a pas été démontré dans les études cliniques à long terme réalisées - trois phases de prolongation de traitement à la suite d'études à court terme et une étude de maintien d'efficacité de type « prévention des rechutes »-.
Boulimie
Au cours des études cliniques à court terme (moins de 16 semaines) réalisées chez des patients traités en ambulatoire et répondant aux critères diagnostiques du DSM-III-R de boulimie, la fluoxétine à la posologie de 60 mg/jour était significativement plus efficace que le placebo dans la réduction des crises de boulimie et des conduites de vomissements induits ou de prise de laxatifs. Cependant, aucune conclusion ne peut être établie sur le maintien de l'efficacité à long terme.
Trouble dysphorique prémenstruel : Deux études versus placebo ont été menées chez des patientes présentant un Trouble Dysphorique prémenstruel défini selon les critères de diagnostiques du DSM-IV. Les patientes incluses présentaient des symptômes d'intensité suffisamment sévère pour entraîner une détérioration de leurs activités socio-professionnelles ainsi que de leur relation avec autrui. Les patientes sous traitement contraceptif oral étaient exclues de l'étude. Dans la première étude, une posologie continue de 20 mg/jour a été utilisée pendant une période de 6 cycles et une amélioration des critères primaires d'efficacité (irritabilité, anxiété et dysphorie) a été observée. Dans la seconde étude, une posologie intermittente (20 mg/jour pendant 14 jours) pendant la phase lutéale a été utilisée pendant une période de 3 cycles et une amélioration des critères primaires d'efficacité (score du « Daily Record of Severity of Problems ») a été observée. Toutefois, ces études ne permettent pas de conclure sur l'efficacité et sur la durée appropriée du traitement.
Population pédiatrique
Episodes dépressifs majeurs
Des études cliniques versus placebo ont été conduites chez les enfants et adolescents âgés de 8 ans et plus. Lors de deux études pivots court terme, la fluoxétine à la dose de 20 mg a été significativement plus efficace versus placebo, sur la base de la réduction observée des scores CDRS -R totaux (Childhood Depression Rating Scale-Revised) et des scores CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement). Dans les deux études, les patients répondaient aux critères d'épisode dépressif majeur modéré à sévère (critères DSM-III ou DSM-IV) lors de trois évaluations successives effectuées par des pédopsychiatres.
L'efficacité observée dans les études cliniques réalisées avec la fluoxétine pourrait être liée à l'inclusion d'une population sélective de patients (patients qui n'ont pas présenté de guérison spontanée sur une période de 3 à 5 semaines et dont la dépression a perduré malgré une surveillance étroite). Les données d'efficacité et de tolérance au-delà de 9 semaines sont limitées. Dans l'ensemble, l'efficacité de la fluoxétine était modeste.
Les taux de réponse (critère principal défini par une diminution de 30 % du score CDRS-R) ont démontré une différence statistiquement significative dans une des deux études pivots (58 % pour la fluoxétine versus 32 % pour le placebo, p=0,013 et 65 % pour la fluoxétine versus 54 % pour le placebo, p=0,093). Dans ces deux études, la variation moyenne des scores CDRS -R au cours de l'essai a été de 20 pour la fluoxétine versus 11 pour le placebo, p=0,002 et 22 pour la fluoxétine versus 15 pour le placebo, p<0,001.
Effets sur la croissance, voir rubriques 4.4 et 4.8 :
Dans une étude clinique de 19 semaines, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine ont moins grandi (en moyenne, -1,1 cm en taille ; p = 0,004) et ont pris moins de poids (en moyenne -1,1 kg en poids ; p=0,008) versus le groupe placebo.
Dans une étude observationnelle rétrospective avec groupe témoin apparié, d’une durée moyenne d’exposition à la fluoxétine de 1,8 années, les patients pédiatriques traités par la fluoxétine n’ont présenté aucune différence en termes de croissance ajustée par rapport à la croissance attendue en taille du groupe témoin apparié non traité (0,0 cm, p=0,9673).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité n'est pas modifiée par la prise alimentaire.
Distribution
La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution: 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues après plusieurs semaines d'administration. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.
Biotransformation
La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après l'administration. La fluoxétine est largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).
Elimination
La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60 %) par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.
Populations à risque
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.
Population pédiatrique
La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre varient avec le poids corporel de l'enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids (voir rubrique 4.2). Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s'accumulent largement après prise orale répétée; les concentrations à l'équilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.
Insuffisant hépatique
En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées: elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.
Insuffisant rénal
Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par rapport au sujet sain. Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Etudes chez l’animal juvénile
Dans une étude de toxicologie chez l'animal juvénile, l'administration d'une dose de 30 mg/kg/jour de chlorhydrate de fluoxétine chez de jeunes rats « CD » âgés de 21 à 90 jours a conduit à une dégénérescence et une nécrose testiculaire irréversible, une vacuolisation de l'épithélium épididymaire, une immaturité et une inactivité de l'appareil femelle reproducteur ainsi qu'à une diminution de la fertilité. Des retards de maturation sexuelle sont apparus chez les mâles (10 et 30 mg/kg/jour) et les femelles (30 mg/kg/jour). La portée de ces données pour l'homme est inconnue. Des rats recevant une dose de 30 mg/kg ont de plus présenté des longueurs de fémur inférieures à celles observées dans le groupe contrôle, une dégénérescence, une nécrose et une régénération des muscles squelettiques.
A la dose de 10 mg/kg/jour chez l'animal, les taux plasmatiques obtenus ont été approximativement, pour la fluoxétine, de 0,8 à 8,8 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 3,6 à 23,2 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
A la dose de 3 mg/kg/jour, les taux plasmatiques obtenus chez l'animal ont été, approximativement, pour la fluoxétine, de 0,04 à 0,5 fois supérieurs et, pour la norfluoxétine, de 0,3 à 2,1 fois supérieurs à ceux habituellement observés chez des patients en pédiatrie.
Une étude conduite chez les souriceaux a montré que l'inhibition du transporteur de la sérotonine gêne la croissance osseuse. Il n'y a pas de données sur la réversibilité ou non de l'effet. Ces résultats sembleraient être étayés par des données cliniques.
Une autre étude chez les souriceaux traités de l'âge de 4 à 21 jours a montré que l'inhibition du transporteur de la sérotonine avait des effets prolongés sur le comportement. Il n'y a pas de donnée sur la réversibilité de cet effet. La pertinence clinique de cette donnée n'a pas été établie.
Etudes chez l’animal adulte
Dans une étude de reproduction chez le rat sur 2 générations, la fluoxétine n’a pas entrainé d’effets indésirables sur l’accouplement ou la fertilité des rats, n’a pas été tératogène, et n’a pas affecté la croissance, le développement, ou les paramètres de reproduction de la descendance.
Les doses administrées étaient approximativement équivalentes à 1,5 ; 3,9 ; et 9,7 mg de fluoxétine/kg de poids corporel.
Il a été observé une diminution du poids des testicules et une hypospermatogénèse chez des souris mâles recevant quotidiennement pendant 3 mois de la fluoxétine à une dose approximativement équivalente à 31 mg/kg. Cependant, cette dose dépassait la dose maximale tolérée (DMT) dans la mesure où des signes significatifs de toxicité ont été observés.
Arômes : arôme menthe poivrée (glucose, dioxyde de silicium, 1.2-propylène glycol, alcool benzylique), arôme prune (maltodextrine, gomme arabique).
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes Alu/Alu.
Présentations :
7, 10, 14, 20, 28, 30, 60, 70, 100 et 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 377 149 4 5: 7 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 150 2 7: 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 151 9 5: 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 152 5 6: 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 153 1 7: 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 154 8 5: 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 377 155 4 6: 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 570 111 5 4: 70 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 570 112 1 5: 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
à compléter ultérieurement par le titulaire
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
à compléter ultérieurement par le titulaire
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I