Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 24/10/2025

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine....................................................................................................................... 10,00 mg

Sous forme de tartrate de vinorelbine................................................................................. 13,85 mg

Pour 1 mL de solution

Chaque flacon de 1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de vinorelbine (sous forme de tartrate).

Chaque flacon de 5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de vinorelbine (sous forme de tartrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 3,3 à 3,8 et une osmolarité d’environ 330 mOsm/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La vinorelbine est indiquée dans le traitement :

· du cancer du poumon non à petites cellules (stade 3 ou 4) ;

· en monothérapie chez les patients présentant un cancer du sein métastasique (stade 4), lorsque le traitement par une chimiothérapie contenant une anthracycline et un taxane a échoué ou n'est pas approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

Exclusivement destiné à une administration intraveineuse après dilution appropriée

L’administration intrathécale est contre-indiquée et peut être fatale.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration et autres manipulations, voir rubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW doit être administrée sous la direction d'un médecin expérimenté dans le traitement par cytostatiques.

Posologie

Cancer du poumon non à petites cellules

En monothérapie, la dose habituelle est de 25-30 mg/m², administrée une fois par semaine. En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose habituelle peut être utilisée (25-30 mg/m²), mais la fréquence d'administration doit être réduite, par exemple les jours 1 et 5 toutes les trois semaines ou le 1^er et le 8^ème jour toutes les trois semaines, en fonction du protocole.

Cancer du sein avancé ou métastatique

La dose habituelle est de 25-30 mg/m², administrée une fois par semaine.

Dose maximale tolérée par administration : 35,4 mg/m² de surface corporelle.

Dose totale maximale par administration : 60 mg.

Population particulière

Administration chez les personnes âgées

L’expérience clinique n’a révélé aucune différence significative entre les patients âgés au niveau du taux de réponse, bien qu’il ne puisse être exclu une sensibilité plus élevée chez certains patients. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vinorelbine est inchangée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine > 2 LSN et/ou transaminases > 5 fois LSN). Néanmoins, en guise de précaution, il est recommandé d’administrer une dose réduite de 20 mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’excrétion rénale de la vinorelbine étant mineure, il n’existe aucun élément pharmacocinétique indiquant qu’il soit nécessaire de réduire la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et l’administration n’est donc pas recommandée.

Mode d’administration

Exclusivement destiné à une administration par voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW peut être administrée en bolus lent (6-10 minutes) après dilution dans 20-50 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose 50 mg/mL (5 %), ou au moyen d’une perfusion de courte durée (20-30 minutes) après dilution dans 125 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose 50 mg/mL (5 %). L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par au moins 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

4.3. Contre-indications

· L’utilisation de la voie intrathécale est contre-indiquée.

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres vinca-alcaloïdes, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Taux de granulocytes neutrophiles < 1 500/mm³ ou infection sévère, actuelle ou récente (développée au cours des 2 semaines).

· Taux de plaquettes inférieur à 100 000/mm³.

· L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par vinorelbine (voir rubrique 4.6).

· Les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Exclusivement destiné à une utilisation intraveineuse. VINORELBINE ARROW doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.

Un suivi hématologique étroit doit être assuré durant le traitement (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant chaque nouvelle perfusion), l'inhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé au traitement par vinorelbine.

La neutropénie, non-cumulative, avec un nadir entre le jour 7 et le jour 14 après administration et rapidement réversible en 5 à 7 jours, est le principal effet indésirable dose-limitant. Si le nombre de granulocytes neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³ et/ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000/mm³, le traitement doit être reporté jusqu'à normalisation de ces paramètres.

Une myélotoxicité accrue peut être attendue si la vinorelbine est administrée en même temps qu'une radiothérapie du bassin, de la colonne vertébrale ou des os longs. Il en va de même pour une radiothérapie antérieure (< 3 semaines) des régions mentionnées.

Si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Des pneumopathies interstitielles ont été plus fréquemment rapportées dans la population japonaise. Cette population doit donc faire l’objet d’une attention particulière.

Une prudence particulière est recommandée chez les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Pour l’ajustement posologique chez ce groupe de patients spécifique, voir rubrique 4.2.

La pertinence clinique de la capacité réduite du foie à éliminer le médicament n'a pas été établie.

Par conséquent, aucune recommandation de dose ne peut être donnée. Cependant, dans une étude pharmacocinétique, la dose maximale administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère était de 20 mg/m² (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des paramètres hématologiques est requise. Une réduction posologique peut également être nécessaire (voir rubriques 4.2).

VINORELBINE ARROW ne doit pas être administré en même temps qu'une radiothérapie si le champ de traitement inclut le foie.

VINORELBINE ARROW ne doit pas entrer en contact avec l'œil : risque d'irritation sévère, voire d’ulcération de la cornée si le médicament est projeté sous pression. Le cas échéant, rincer immédiatement l’œil avec une solution saline normale et contacter un ophtalmologue.

Des examens neurologiques (éventuellement des contrôles EMG) doivent être effectués en cas de traitement continu par vinorelbine ou chez les patients présentant un risque accru.

Après normalisation de l'activité intestinale après la survenue d'un iléus paralytique, le traitement peut être poursuivi.

Un traitement antiémétique est recommandé en raison de la survenue très fréquente de nausées et de vomissements.

Ce produit est spécialement contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune et son utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée.

Des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent affecter la concentration de la vinorelbine, et la prudence est recommandée (voir rubrique 4.5, interactions spécifiques à la vinorelbine). L’association avec la phénytoïne, la fosphénytoïne (comme tous les cytotoxiques) et l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole (comme tous les vinca-alcaloïdes) n’est pas recommandée.

Pour les informations concernant la grossesse, l'allaitement, et la fertilité, se référer à la rubrique 4.6.

Afin d'éviter le risque de bronchospasme - en particulier en cas de traitement combiné avec la mitomycine C - une prophylaxie appropriée doit être envisagée. Les patients en consultation externe doivent être informés qu'en cas de dyspnée ils doivent consulter un médecin.

Une toxicité pulmonaire, y compris un bronchospasme aigu sévère, une pneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) survenant lors de l’utilisation de vinorelbine sous forme pharmaceutique intraveineuse a été rapportée. Le délai moyen d’apparition du SDRA après l’administration de vinorelbine était d’une semaine (intervalle de 3 à 8 jours).

La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes de toxicité pulmonaire.

L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique que les maladies tumorales entraînent, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est fréquente. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies et la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence du contrôle de l'INR (International Normalised Ratio).

Utilisation concomitante contre-indiquée

Vaccin contre la fièvre jaune :risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante déconseillée

Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir utilisation concomitante contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Le risque est augmenté chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé quand il en existe un (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Phénytoïne : risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique en raison de l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Administration faisant l’objet d’une précaution d’emploi

Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de l’INR est nécessaire.

Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine) : risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l’érythromycine ou la télithromycine. Une surveillance clinique et biologique étroite est nécessaire. Si nécessaire, un autre antibiotique doit être utilisé.

Cobicistat : majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique, par le cobicistat. Une surveillance clinique étroite et l’adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique sont nécessaires.

Administration concomitante à prendre en considération

Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) : immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Administration concomitante déconseillée

Itraconazole, posaconazole, kétoconazole : majoration de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes, par diminution de leur métabolisme hépatique par l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.

Administration faisant l’objet d’une précaution d’emploi

Inhibiteurs de protéases : majoration de la toxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

Administration concomitante à prendre en considération

Mitomycine C : le risque de toxicité pulmonaire, bronchospasme et de dyspnée est augmenté, dans de rares cas une pneumopathie interstitielle a été observée.

Comme les vinca-alcaloïdes sont des substrats connus de la glycoprotéine-P et en l’absence d’étude spécifique, une prudence particulière est recommandée quand VINORELBINE ARROW est associé à des puissants modulateurs de cette membrane de transport.

Interactions spécifiques à la vinorelbine

L'association de la vinorelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d’augmenter les effets indésirables myélosuppresseurs.

Le CYP3A4 est l'enzyme principale entrant dans le métabolisme de la vinorelbine. L'association avec un médicament qui induit (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou qui inhibe (comme l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs des protéases du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithomycine, la néfazodone) cette iso-enzyme peut affecter la concentration de la vinorelbine (voir rubrique 4.4).

L'association vinorelbine-cisplatine (une association très courante) ne montre aucune interaction en ce qui concerne les paramètres pharmacologiques de la vinorelbine. Cependant, une incidence plus élevée de granulocytopénie a été rapportée chez des patients recevant un traitement combiné à base de vinorelbine et de cisplatine, par rapport à ceux recevant la vinorelbine seule.

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22,5 mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1 000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avec prudence.

Il a été prouvé que la toxicité induite par le 5-fluorouracile chez les muqueuses peut être renforcée par la vinorelbine, en particulier lorsque le 5-fluorouracile est utilisé à fortes doses et en perfusion continue en association avec l’acide folinique.

L'association de vinorelbine à forte dose avec la mitomycine C semble entraîner des signes d’augmentation de la toxicité pulmonaire accrue (bronchospasme, dyspnée) dans des cas individuels et pour lesquels une origine allergique est discutée. Etant donné que la mitomycine C augmente aussi occasionnellement la toxicité pulmonaire potentielle d'autres vinca-alcaloïdes, une prudence particulière est requise lors de l'utilisation concomitante de vinorelbine et de mitomycine C chez les patients présentant une prédisposition allergique (asthme bronchique, allergies connues).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une embryotoxicité et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats obtenus au cours des études réalisées chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

La vinorelbine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice individuel attendu est clairement supérieurs aux risques potentiels. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques pour l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’une consultation génétique doit être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.

La vinorelbine étant génotoxique, une consultation génétique est recommandée, y compris si la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement.

Allaitement

On ignore si la vinorelbine est excrétée dans le lait maternel humain. L’excrétion de la vinorelbine dans le lait n’a pas été étudié chez l’animal. Le risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu avant de commencer un traitement par vinorelbine (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités par vinorelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois (au minimum 3 mois) après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être donnés avant le traitement, en raison du risque d’infertilité irréversible due à un traitement par vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Sur la base du profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’affecte pas l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée en raison des effets indésirables du médicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ayant été plus fréquemment rapportés que dans des cas isolés sont énumérés ci-dessous selon la classes d’organes et la fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 et < 1/100) ; rare (>1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Des effets indésirables post-AMM supplémentaires ont été ajoutés selon la classification MedDRA avec la fréquence « indéterminée » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec des nausées, des vomissements, une stomatite et une constipation, élévations transitoires des tests de la fonction hépatique, alopécie et phlébite locale.

Renseignements détaillés sur les effets indésirables : les effets indésirables ont été décrits selon la classification de l’OMS (grade 1 = G1 ; grade 2 = G2 ; grade 3 = G3 ; grade 4 = G4 ; grade 1-4 = G1-4 ; grade 1-2 = G1-2 ; grade 3-4 = G3-4).

Infections et infestations

Fréquent : infection bactérienne, virale ou fongique de localisation variable (respiratoire, urinaire, tractus gastro-intestinal) légère à modérée et habituellement réversible avec un traitement approprié.

Peu fréquent : septicémie sévère avec autre atteinte viscérale, septicémie.

Très rare : septicémie compliquée et parfois mortelle.

Fréquence indéterminée : neutropénie septique pouvant entraîner un décès.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : dépression médullaire entraînant principalement une neutropénie (G3 : 24,3 % et G4 : 27,8 %), réversible en 5 à 7 jours et non cumulative au cours du temps, anémie (G3 - 4 : 7,4 %).

Fréquent : une thrombocytopénie (G3-4 : 2,5 %) peut survenir mais elle est rarement sévère.

Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : angiœdème.

Fréquence indéterminée : réactions allergiques généralisées, telles qu’anaphylaxie, choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hyponatrémie sévère.

Fréquence indéterminé : anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent : troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %), y compris perte des réflexes tendineux profonds. Une faiblesse musculaire des membres inférieurs a été rapportée après une chimiothérapie prolongée.

Peu fréquent : paresthésies sévères avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces symptômes sont généralement réversibles.

Fréquence indéterminée : maux de tête, sensations vertigineuses, ataxie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Affections cardiaques

Rare : maladie cardiaque ischémique (angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme, infarctus du myocarde, parfois fatal).

Très rare : tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.

Rare : hypotension sévère, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : une dyspnée et un bronchospasme peuvent se produire dans l’association avec le traitement par vinorelbine, comme avec les autres vinca-alcaloïdes.

Rare : pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Fréquence indéterminée : toux G1-2, syndrome de détresse respiratoire aiguë parfois mortel, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite (G1-4 : 15 % avec la vinorelbine comme seul agent chimiothérapique) ; nausées et vomissements (G1-2 : 30,4 % et groupe 3-4 : 2,2 %), un traitement antiémétique peut réduire leur survenue ; la constipation est le principal symptôme (G3-4 : 2,7 %) qui évolue rarement jusqu’à l’iléus paralytique avec la vinorelbine comme seul agent chimiothérapique et (G3-4 : 4,1 %) sous une association de vinorelbine et d'autres agents chimiothérapiques ; œsophagite.

Fréquent : une diarrhée, habituellement légère à modérée, peut survenir.

Rare : iléus paralytique, le traitement peut être repris dès retour à la normale de la motricité intestinale, pancréatite.

Fréquence indéterminée : saignements gastro-intestinaux, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : des élévation transitoires des tests fonctionnels hépatiques (G1-2) sans symptôme clinique ont été rapportés (ASAT dans 27,6 % des cas et ALAT dans 29,3 % des cas).

Fréquence indéterminée : troubles de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : une alopécie généralement d’intensité légère peut survenir (G3-4 : 4,1 % avec la vinorelbine comme seul agent chimiothérapique).

Rare : des réactions cutanées généralisées ont été rapportées avec la vinorelbine (éruption cutanée, prurit, urticaire).

Fréquence indéterminée : syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperpigmentation cutanée (hyperpigmentation supraveineuse serpigineuse).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgie, arthralgie incluant douleur de la mâchoire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : créatinine augmentée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : les réactions au point d'injection peuvent inclure érythème, sensation de brûlure, décoloration de la veine et phlébite localsée (G3-4 : 3,7 % avec la vinorelbine comme seul agent chimiothérapique).

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, douleurs de localisations variées, incluant douleur à la poitrine et douleur au site de la tumeur, ont été observées chez des patients traités par vinorelbine.

Rare : une nécrose locale a été observée. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine ainsi qu'une injection en bolus suivi par un rinçage abondant de la veine.

Fréquence indéterminée : frissons G1-2.

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids.

Comme les autres vinca-alcaloïdes, la vinorelbine a un pouvoir vésicant modéré.

Pour la formulation orale de la vinorelbine, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés : troubles neuromoteurs, altération du goût, troubles visuels, insomnie, dysphagie, prise de poids, dysurie, autres symptômes urogénitaux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage peut entraîner une dépression médullaire sévère associée à de la fièvre et une infection ; des cas d'iléus paralytique ont également été rapportés. Un traitement symptomatique est recommandé, en association avec une transfusion sanguine, une antibiothérapie à large spectre, ou décompression à l’aide d’un tube en cas d’iléus paralytique. Il n’existe aucun antidote spécifique connu.

Procédure d’urgence

Etant donné l’absence d'antidote spécifique en cas de surdosage de vinorelbine administrée par voie intraveineuse, des mesures symptomatiques sont nécessaires en cas de surdosage, par exemple :

· contrôle continu des signes vitaux et surveillance attentive du patient ;

· contrôle quotidien de la numération formule sanguine pour évaluer la nécessité de pratique des transfusions sanguines, d’administrer des facteurs de croissance, de détecter la nécessité de soins intensifs et de réduire le risque d'infections ;

· mesures de prévention ou de traitement de l'iléus paralytique ;

· contrôle du système circulatoire et de la fonction hépatique,

· traitement antibiotique à large spectre pouvant s’avérer nécessaire en cas de complications dues à des infections.

Antidote

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec la vinorelbine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vinca-alcaloides et analogues, code ATC : L01CA04 (L – antinéoplasiques et immunomodulateurs).

La vinorelbine bis[(R,R)-tartrate] ou vinorelbine est un médicament cytostatique de la famille de vinca-alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, la vinorelbine agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au sein de l’appareil microtubulaire de la cellule.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, n’affectant les microtubules axonaux qu’à forte concentration. L'induction de la spiralisation de la tubuline est inférieure à celle produite par la vincristine. La vinorelbine bloque la mitose en phase G2-M, provoquant la mort cellulaire dans l’interphase ou lors de la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, à bras unique, utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, d’autres sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 à 33,75 mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines, n’ont pas démontré d’activité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui rapporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Après une administration, le profil sanguin de concentration en fonction du temps se caractérise par une courbe d’élimination triexponentielle. La demi-vie moyenne d'élimination est d'environ 40 h. La clairance totale est élevée, proche du débit sanguin hépatique et en moyenne de 0,72 L/h/kg (extrêmes : 0,32-1,26 L/h/kg) alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand, en moyenne 21,2 L/kg caractérisant une large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m².

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n’a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison. L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

Une première étude a rapporté les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : chez 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m² et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m². La clairance totale chez ces 2 groupes était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale. Par conséquent, la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Néanmoins, par mesure de précaution, l’administration d’une dose réduite de 20 mg/m² et une surveillance étroite des paramètres hématologiques sont recommandées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Une étude effectuée avec la vinorelbine chez des patients âgés (70 ans ou plus) atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a montré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée avec l’âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, la prudence s’impose en cas d’augmentation de la dose de vinorelbine (voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë et chronique

Les signes de surdosage chez les animaux de laboratoire étaient la perte de poils, des anomalies comportementales (épuisement, somnolence), des lésions pulmonaires, une perte de poids et une hypoplasie médullaire plus ou moins grave.

Dans les études de toxicité aiguë et chronique, une myélotoxicité dose-dépendante a été observée chez plusieurs espèces animales et s'est étendue à toutes les cellules de la moelle osseuse.

Parfois, une atrophie des follicules lymphatiques et spléniques s’est également produite. Lors d'expérimentations animales, des doses élevées ont entraîné une augmentation des enzymes hépatiques comme signe d'hépatotoxicité.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez les chiens ayant reçu la dose la plus élevée tolérable. Comme pour les autres vinca-alcaloïdes, les études ECG chez le chien n'ont montré que des perturbations légères et insignifiantes dans la régression de l’excitation avec la vinorelbine. Dans une étude chez les primates, l'administration répétée de vinorelbine pendant 39 semaines n'a montré aucun effet sur le système cardiovasculaire.

Des cas isolés d'évènements cardiovasculaires, tels que l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, ont été rapportés dans la littérature pendant le traitement par vinca-alcaloïdes.

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas été mutagénique avec le test d'Ames.

Dans les expériences sur les animaux, la vinorelbine induit une aneuploïdie et une polyploïdie. On peut supposer que la vinorelbine peut également provoquer des effets mutagènes (aneuploïdes et polyploïdes) chez l’homme.

Les résultats des études de carcinogénicité chez la souris et le rat ont été négatifs, mais seules de faibles doses ont été testées.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Lors des études sur la reproduction animale, des effets ont été observés même en dessous des doses thérapeutiques. Une embryotoxicité et une fœtotoxicité ont été observées, par exemple un retard de croissance intra-utérine et un retard de l’ossification. Une tératogénicité (fusion des corps vertébraux, absence de côtes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. De plus, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminales ont été réduites, mais la fertilité chez les rats n’a pas été diminuée.

Pharmacologie de sécurité

Les études de pharmacologie de sécurité menées sur le chien et le singe n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système cardiovasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

VINORELBINE ARROW ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

3 ans.

Après ouverture : la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2ºC et 8ºC et à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8ºC, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 1 mL en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ; boîtes de 1 ou 10 flacons.

Flacon de 5 mL en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ; boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation et l’administration des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les seringues et kits de perfusion doivent être manipulés avec précaution afin d'éviter les fuites (l'utilisation d'un embout Luer Lock est recommandée).

Instruction pour le prélèvement d’un volume adéquat dans le flacon :

Afin d’assurer le prélèvement de la totalité du médicament du flacon, il est recommandé d'utiliser une aiguille de 21 gauge ou de diamètre inférieur, ce qui permet un prélèvement efficace de la solution.

Tout renversement ou fuite de produit doit être épongé.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contact avec l'œil doit être strictement évité. En cas de contact, faire immédiatement un lavage abondant de l'œil avec du sérum physiologique. En cas d'irritation, un ophtalmologiste doit être contacté.

En cas de contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée avec de l'eau.

Quand la manipulation est terminée, toute surface exposée au produit doit être nettoyée à fond et les mains et le visage doivent être lavés.

Il n'y a pas d'incompatibilité entre VINORELBINE ARROW et les flacons de verre, les poches de PVC, les flacons de polyéthylène ou les seringues de polypropylène.

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion peut être administrée en bolus lent (6-10 minutes) après dilution dans 20-50 mL de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 5 % pour préparation injectable ou en perfusion de courte durée (20-30 minutes) après dilution dans 125 mL de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 5 % pour préparation injectable. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par au moins 250 mL solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable.

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion ne doit être administrée que par voie intraveineuse. Il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. Si VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion infiltre les tissus adjacents au cours de l'administration intraveineuse, une forte irritation peut apparaître. Dans ce cas, l'injection doit être interrompue. La veine doit être rincée avec du soluté physiologique et le reste de la dose administré par une autre veine. En cas d'extravasation, des glucocorticoïdes doivent être injectés par voie intraveineuse afin de réduire le risque de phlébite.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en viigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUGIA PHARMA (MALTA) LTD

VAULT 14, LEVEL 2

VALLETTA WATERFRONT

FLORIANA, FRN 1914

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 819 9 8 : flacon de 1 mL. Boîte de 1

· 34009 573 820 7 0 : flacon de 1 mL. Boîte de 10

· 34009 573 821 3 1 : flacon de 5 mL. Boîte de 1

· 34009 573 823 6 0 : flacon de 5 mL. Boîte de 10